A cura di: Enrica Intini
Autori: Conradie F, Badat T, Poswa A, et al.
Rif. Biblio: N Engl J Med 202sei;394:2429-39

Secondo le stime dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel 2023 circa 400.000 persone hanno sviluppato la tubercolosi resistente alla rifampicina¹. I regimi terapeutici per la tubercolosi resistente alla rifampicina prevedono fino a sette farmaci per un periodo compreso tra 9 e 18 mesi. Dal 2012, l'Autorità sudafricana per la regolamentazione dei prodotti sanitari (Health Products Regulatory Authority) ha approvato tre nuovi farmaci per la tubercolosi resistente alla rifampicina: bedaquilina, pretomanid e delamanid. Diversi studi sono stati condotti con questi nuovi farmaci, utilizzati in regimi terapeutici per una durata di trattamento di circa sei mesi, dimostrando un miglioramento dell’esito terapeutico e una riduzione degli effetti collaterali. L'OMS, nel 2022, ha pertanto rivisto le sue linee guida per il trattamento della tubercolosi resistente alla rifampicina, al fine di includere un regime di sei mesi di bedaquilina, pretomanid, linezolid e moxifloxacina come standard di cura raccomandato². Tuttavia, permangono lacune per quanto riguarda il trattamento di categorie a rischio come i bambini o le donne in gravidanza e/o in allattamento, per cui alcuni dei farmaci suddetti non sono indicati.
In Sudafrica è stato condotto lo studio BEAT (Building Evidence for Advancing New Treatment) di fase 3, in aperto, randomizzato e controllato, per valutare una strategia di trattamento di sei mesi per la tubercolosi polmonare resistente alla rifampicina. I partecipanti affetti da tubercolosi polmonare resistente alla rifampicina, di età pari o superiore a sei anni, sono stati assegnati in modo casuale a un regime terapeutico costituito da bedaquilina, linezolid, delamanid e levofloxacina o clofazimina o entrambi per sei mesi (gruppo di trattamento sperimentale) oppure al regime terapeutico standard di nove mesi (gruppo di controllo). La randomizzazione considerava anche il test di suscettibilità ai farmaci e l’eventuale presenza di resistenza ai fluorochinolonici.
Lo studio ha coinvolto un totale di 403 partecipanti: 203 sono stati assegnati al gruppo della nuova strategia sperimentale, 200 al gruppo di controllo, inclusi 30 bambini di età compresa tra gli 8 e i 17 anni, e 10 donne in gravidanza di cui una partecipante è rimasta incinta durante lo svolgimento della sperimentazione.
L'endpoint primario di efficacia era un esito positivo (guarigione o completamento del trattamento) al termine del trattamento e a 76 settimane dalla randomizzazione. Per guarigione si intende l’adeguata aderenza al trattamento con assunzione almeno dell’80% delle dosi previste, e la presenza di due campioni di espettorato negativi ottenuti prima della fine del trattamento, a distanza di almeno 14 giorni l'uno dall'altro; il completamento del trattamento fa riferimento sia all’aderenza che all’assenza di fallimento terapeutico, inteso come mancata conversione della coltura dell'espettorato, reversione batteriologica o necessità di sostituire due o più farmaci a causa di effetti avversi ³.
I risultati indicano che questo protocollo abbreviato garantisce esiti di guarigione sovrapponibili a quelli dei trattamenti convenzionali, mantenendo un profilo di sicurezza analogo. I vantaggi del trattamento semestrale sono:

• Durata ridotta con minor numero di compresse da assumere e maggiore aderenza al trattamento;
• Efficacia non inferiore al trattamento standard, in particolare il successo del trattamento è stato osservato nell'86,1% dei partecipanti al gruppo della nuova strategia, rispetto all'86,0% del gruppo di controllo⁴;
• Coinvolgimento di popolazioni vulnerabili (bambini e gravide);
• Profilo di sicurezza gestibile, soprattutto per gli eventi avversi da Linezolid, come l’anemia, trattata con una breve interruzione del farmaco o trasfusioni, in assenza di compromissione dell’esito finale⁵;
• Recidive: sono state registrate recidive nel 5,0% dei casi all’interno del gruppo sperimentale rispetto al 2,0% nel gruppo di controllo. La resistenza alla bedaquilina al momento del fallimento del trattamento è stata riscontrata in tre partecipanti del gruppo sperimentale e in cinque del gruppo di controllo⁶.

La nuova strategia di sei mesi introduce cambiamenti significativi per le donne in gravidanza o in allattamento, offrendo loro l'accesso a un trattamento breve che in precedenza era spesso precluso a causa della tossicità o della mancanza di dati sui farmaci, e per i bambini (quelli arruolati erano di età compresa tra gli 8 e i 17 anni), con un tasso di successo terapeutico del 100%.
I risultati di questo studio hanno cambiato la gestione clinica della tubercolosi resistente alla rifampicina (RR-TB), portando a cambiamenti nelle politiche sanitarie globali con l’aggiornamento delle linee guida di giugno 2024 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che prevedono l’inclusione di questo regime di quattro o cinque farmaci tra i trattamenti raccomandati.
Inoltre, prima di questo studio, i regimi brevi di sei mesi (basati sulla pretomanid) non erano raccomandati per i bambini sotto i 14 anni o per le donne in gravidanza o in allattamento. Lo studio ha dimostrato che la strategia basata sul delamanid è sicura ed efficace per queste popolazioni, offrendo loro per la prima volta un'opzione terapeutica di breve durata invece dei vecchi trattamenti da 9-18 mesi.
In questo studio è stata affrontata anche la gestione della resistenza ai fluorochinoloni, fornendo prove solide a supporto dell’efficacia di un trattamento semestrale sia in caso di sensibilità che di resistenza.
In sintesi, i risultati hanno trasformato la tubercolosi resistente a rifampicina da una condizione che richiedeva trattamenti lunghi e tossici in una malattia gestibile con una strategia breve, orale e inclusiva, ora riconosciuta e disponibile a livello globale.

Bibliografia

1.  World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2024, https://iris.who.int/server/api/core/bitstreams/7292c91e-ffb0-4cef-ac39-0200f06961ea/content.
2. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment — tuberculosis care and support. 2022 https://www.who.int/publications/i/item/9789240047716.
3. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. 2019 https://www.who.int/publications/i/item/9789241550529.
4. Conradie F, Bagdasaryan TR, Borisov S, et al. Bedaquiline–pretomanid–linezolid regimens for drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2022;387:810-23.
5. World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis — 2013 revision: updated December 2014 and January 2020. https://apps.who.int/iris/handle/10665/79199.
6. Mohamed K, Embleton A, Cuffe RL. Adjusting for covariates in non-inferiority studies with margins defined as risk differences. Pharm Stat 2011;10:461-6.

A cura di: Enrica Intini
Autori: Fally M, Cilloniz C, Linnell J, et al.
Rif. Biblio: Eur Respir J 2026 Jun 11:2501926

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