Nel gennaio di quest’ anno l’European Respiratory Journal ha pubblicato un articolo dal titolo “Cathepsin C (dipeptidyl peptidase 1) inhibition in adults with bronchiectasis: AIRLEAF, a phase II randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding study”, che ha esaminato l’efficacia terapeutica di un inibitore orale reversibile della catepsina C (BI 1291583) nella bronchiectasia non-CF.
Le bronchiectasie non-CF sono una patologia ad eziologia multifattoriale caratterizzata da stasi mucosa, infezione batterica cronica e infiammazione neutrofila, con un crescente carico clinico e socioeconomico ma, fino ad oggi, con scarse significative opzioni terapeutiche: antibiotici inalatori, macrolidi per ridurre l’infiammazione e presidi atti a mobilizzare le secrezioni bronchiali. Per questo mi sembra importante presentare questo lavoro.
L’infiammazione neutrofila è il perno della storia naturale delle bronchiectasie, in quanto i neutrofili sono richiamati nelle vie aeree allo scopo di controllare l’infezione batterica attraverso la fagocitosi seguita dalla distruzione intracellulare grazie all’attività di peptidi antimicrobici e serina proteasi, tra cui l'elastasi neutrofila (NE), la catepsina G (CatG) e la proteinasi 3 (PR3). La bilancia serina proteasi neutrofile (NSP)-difesa anti-proteasi pende per la prima, causando un’attività proteolitica incontrollata e distruggendo così la matrice tissutale extracellulare delle vie aeree.
La catepsina C (CatC) attiva gli NSP nel midollo osseo durante la maturazione dei neutrofili, per cui l'inibizione farmacologica della CatC, riducendo gli NSP attivi nei neutrofili circolanti, può migliorare lo squilibrio proteasi-antiproteasi nei polmoni delle persone con bronchiectasie.
Il lavoro in questione illustra uno studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (AIRLEAF ^®) che ha valutato l'efficacia, la sicurezza e il dosaggio ottimale di BI 1291583.
BI 1291583 è un inibitore reversibile, altamente potente e selettivo della CatC, che si distribuisce preferenzialmente nel midollo osseo. È stato dimostrato che BI 1291583 è ben tollerato nei volontari sani e inibisce la CatC in modo dose-dipendente, con conseguente riduzione dell'attività NE e dei livelli di PR3 nel sangue.
Sono stati randomizzati (2:1:1:2) 322 pazienti affetti da bronchiectasie dimostrate alla TC ad alta risoluzione, con storia di precedenti riacutizzazioni, per ricevere una delle tre dosi orali di BI 1291583 (1 mg/2,5 mg/5 mg) o placebo per 24-48 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base all'infezione da Pseudomonas aeruginosa (positiva/negativa) e al trattamento di mantenimento con antibiotici macrolidi (sì/no) al basale. Tutti i partecipanti hanno fornito un campione di espettorato per i test microbiologici per P. aeruginosa al basale.
L'efficacia è stata valutata utilizzando esacerbazioni polmonari (sulla base della definizione di consenso EMBARC di esacerbazioni), esiti riferiti dai pazienti (questionario sulla qualità della vita-bronchiectasie QoL-B, questionario respiratorio di St George – SGRQ - e test di valutazione della BPCO) e spirometria per la funzionalità polmonare. La sicurezza è stata monitorata durante tutto lo studio. L'efficacia delle singole dosi di BI 1291583 è stata valutata in base alla frequenza delle esacerbazioni, alle esacerbazioni gravi (fatali o che hanno portato a ospedalizzazione e/o somministrazione di antibiotici per via endovenosa), alla funzionalità polmonare e alla qualità della vita.
Lo studio ha dimostrato un significativo beneficio dose-dipendente di BI 1291583 alla prima esacerbazione polmonare fino alla settimana 48. BI 1291583 5 mg e 2,5 mg hanno ridotto numericamente il rischio di un'esacerbazione polmonare di circa il 30% durante il periodo di trattamento. La riduzione del tasso annuale di esacerbazioni è stata numericamente più elevata con BI 1291583 2,5 mg rispetto alla dose da 5 mg rispetto al placebo (32% per 2,5 mg e 11% per 5 mg). Gli effetti su diversi altri endpoint sono stati inoltre osservati in modo più coerente con la dose di BI 1291583 da 2,5 mg rispetto alla dose da 5 mg. Nel complesso, tutte e tre le dosi di BI 1291583 hanno dimostrato un profilo di sicurezza simile al placebo.
Considerando che lo studio AIRLEAF ha incluso un’ampia popolazione di persone con bronchiectasie in termini di eziologia sottostante (diagnosi primaria di asma e BPCO) e con una storia di una esacerbazione che ha richiesto un trattamento antibiotico quando avevano un punteggio SGRQ Symptoms >40, indicando un carico di sintomi da moderato ad alto, il risultato di BI 1291583 è stato convincente per efficacia e sicurezza a 48 settimane.
L’esito dello studio AIRLEAF supporta lo sviluppo clinico continuo di BI 1291583 nelle bronchiectasie, con uno studio di fase III (AIRTIVITY) pianificato per iniziare nel 2025.

Bibliografia di riferimento

• Arbiv OA, Quon BS. Disarming the cavalry: targeting neutrophils to limit collateral damage in non-CF bronchiectasis. Eur Respir J 2025;65:2401804.
• Kreideweiss S, Schänzle G, Schnapp G, et al. BI 1291583: a novel selective inhibitor of cathepsin C with superior in vivo profile for the treatment of bronchiectasis. Inflamm Res
  2023;72:1709-17.
• Long MB, Chotirmall SH, Shteinberg M, et al. Rethinking bronchiectasis as an inflammatory disease. Lancet Respir Med 2024;12 901-14.