L'infezione cronica è una componente chiave del cosiddetto “vortice vizioso” della sindrome bronchiectasica in quanto causa infiammazione cronica, alterazione immunitaria dell’ospite e compromissione della clearance mucociliare. I pazienti che sono cronicamente infettati da microrganismi potenzialmente patogeni sono quindi a maggior rischio di esacerbazioni ricorrenti ed outcomes clinici peggiori. Tra i principali e più comuni batteri colonizzanti le vie aeree nei pazienti con bronchiectasie vi è lo Pseudomonas Aeruginosa. L’infezione cronica determinata da questo patogeno si associa a una maggiore infiammazione delle vie aeree, peggiori sintomi, declino più rapido della funzionalità polmonare, aumento delle esacerbazioni con un rischio di ospedalizzazione sette volte maggiore e un rischio di mortalità tre volte maggiore rispetto ai pazienti non colonizzati da P. Aeruginosa (1,2). La riduzione del numero di esacerbazioni e dell’impatto di malattia è una degli obiettivi cardine nella gestione del malato affetto da sindrome bronchiectasica e conseguentemente le principali linee guida internazionali raccomandano un trattamento antibiotico a lungo termine per i pazienti con infezione cronica da P. Aeruginosa che presentino frequenti riacutizzazioni.
L'uso degli antibiotici inalatori a lungo termine è una valida alternativa alla somministrazione sistemica, in quanto garantisce il deposito di elevate concentrazioni di antibiotici direttamente nel sito di infezione, riducendo l’assorbimento sistemico con un rischio inferiore di tossicità, eventi avversi sistemici e sviluppo di resistenza batterica.  Da tempo l’antibioticoterapia inalatoria fa parte dello standard of care per i pazienti con fibrosi cistica (FC). Tuttavia il ruolo degli antibiotici inalatori nella sindrome con bronchiectasie non correlate alla FC è meno definito. Le linee guida della European Respiratory Society (ERS) del 2017 hanno formulato una raccomandazione condizionale all’utilizzo di antibiotici inalatori nei pazienti con infezione da P. Aeruginosa con più di 3 esacerbazioni/anno (1). A seguire sono stati condotti diversi studi di fase 3 (es. AIR-BX, RESPIRE, ORBIT, TORNASOL, BATTLE, iBEST, ecc..) sull’utilizzo degli antibiotici inalatori, dai quali sono tuttavia emersi dati non definitivi o inconsistenti, ciò probabilmente a causa di differenze nel disegno di studio (selezione dei pazienti, durata di trattamento ed antibiotico utilizzato) o di una insufficiente potenza statistica. Ciò nonostante, le metanalisi successivamente pubblicate (3,4), malgrado un'elevata eterogeneità nella risposta al trattamento tra i singoli studi, nel complesso hanno riportato una riduzione delle esacerbazioni statisticamente significativa.
Attualmente gli antibiotici via aerosol più utilizzati risultano essere la Colistina (Colistimetato Sodico) e la Tobramicina in soluzione, anche se non sono stati condotti studi di superiorità tra questi farmaci rispetto ad altre classi. Inoltre, non esiste una modalità di somministrazione standardizzata. La pratica clinica più diffusa prevede di eseguire, precedentemente alla prima somministrazione dell’antibiotico inalatorio, un “challenge test”, che consiste nel valutare in ambiente protetto la risposta clinica e funzionale all’aerosol con soluzione ipertonica. Tale terapia è eventualmente fatta precedere dalla somministrazione di un broncodilatatore. La dose di prova deve essere supervisionata ed eseguita in ambiente ospedaliero per valutare prima e dopo la somministrazione variazioni cliniche come comparsa di tosse, broncocostrizione, desaturazione e variazioni della funzionalità respiratoria (ad esempio con misurazione del FEV₁ e FVC al baseline e a 15 e 30 minuti dalla prova). Si considera una variazione significativa la riduzione del FEV₁ >15% e/o >200ml (2). Se il paziente tollera la dose di prova, si può successivamente procedere alla somministrazione dell’antibiotico per via inalatoria, sempre anticipato da broncodilatatore e in ambiente ospedaliero, monitorando clinica e funzione respiratoria pre e post terapia. Qualora non appaiano complicanze, le successive dosi possono essere somministrate in autonomia al domicilio. Non tutti i dispositivi per aerosol in commercio sono adatti alla somministrazione di antibiotico inalatorio, come riportato dalla tabella sottostante (Tab 1), che mostra come in ogni studio clinico fosse previsto l’utilizzo di un dispositivo specifico. In generale nella pratica clinica i modelli eFlow e Pari Sx /PRO risultano compatibili con i principali antibiotici in commercio.
Nell’articolo che prendiamo in esame Haworth et al. (5) valutano i risultati dei trial PROMIS-I e PROMIS-II, due studi di fase 3, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, sulla sicurezza ed efficacia del trattamento con Colistina somministrata per via aerosolica. Tali studi prevedevano il reclutamento di pazienti adulti, affetti da sindrome bronchiectasica con infezione cronica da P. Aeruginosa e almeno due riacutizzazioni necessitanti antibioticoterapia orale o una necessitante antibioticoterapia endovenosa negli ultimi 12 mesi. Il periodo di trattamento previsto dallo studio era di 12 mesi.
In PROMIS-I è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della frequenza delle esacerbazioni (-39%), insieme a una significativa riduzione delle esacerbazioni gravi (-59%) e un miglioramento significativo della qualità della vita misurata utilizzando il questionario respiratorio di St Georges.
PROMIS-II è stato interrotto prematuramente a causa della pandemia di COVID-19, tuttavia non è stato osservato alcun effetto significativo della terapia con Colistina aerosolica sulla frequenza delle esacerbazioni (0.89/anno in entrambi i bracci di studio) o su altri endpoint verificati in PROMIS-I. Tuttavia un'analisi post-hoc ha identificato che prima della pandemia di COVID-19 i risultati di PROMIS-II erano coerenti con quelli di PROMIS-I, ma non è stato osservato alcun effetto benefico del trattamento durante il periodo della pandemia di COVID-19.
Un altro dato importante che risulta da questo studio è che la Colistina somministrata per via aerosolica ha un profilo di sicurezza molto simile al placebo e, in particolare, il broncospasmo è stato segnalato in meno del 5% dei pazienti sia nello studio PROMIS-I che in quello PROMIS-II.
A conferma dei dati riscontrati nei due trial sopra citati la metanalisi di Cordeiro et al. (3) ha dimostrato che gli antibiotici inalatori sono associati a una significativa riduzione delle esacerbazioni polmonari, con una stima complessiva di una riduzione del 21%. Un effetto ancora più ampio è stato osservato sulle esacerbazioni gravi che hanno richiesto l'ospedalizzazione o antibiotici EV, pari al 52%. Anche i dati sulla sicurezza degli antibiotici inalatori sono sovrapponibili: gli eventi avversi non sono aumentati in modo significativo, tranne che con gli aminoglicosidi inalatori che hanno mostrato maggiori probabilità di causare broncospasmo e interruzione del trattamento rispetto alle altre classi di antibiotici. Un'importante sotto-analisi dei dati di Cordeiro ha suggerito che l'entità dei benefici osservati è comparabile sia tra le popolazioni con infezione da P. aeruginosa che con altri patogeni respiratori.
In conclusione, gli antibiotici inalatori nei pazienti bronchiectasici sono associati a una riduzione clinicamente rilevante delle esacerbazioni in diverse popolazioni ed a un miglioramento significativo dei sintomi con un buon profilo di sicurezza. Tuttavia, i potenziali svantaggi di questo trattamento includono l’aumento del burden di trattamento (es. tempo per la somministrazione), il rischio di effetti collaterali e il rischio di sviluppare antibioticoresistenza. Attualmente nella pratica clinica gli antibiotici inalatori sono stati utilizzati in circa l'8% della popolazione bronchiectasica (dati della coorte del registro EMBARC al 2022). Risulta quindi utile individuare parametri clinici, microbiologici e/o biomarcatori predittivi per identificare quali pazienti risponderanno meglio agli antibiotici inalatori.

Tab 1. Principali antibiotici inalatori.

Bibliografia

1. Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ, et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis. Eur Respir J 2017;50:1700629.
2. Hill AT, Sullivan AL, Chalmers JD, et al. British Thoracic Society guideline for bronchiectasis in adults. BMJ Open Respir Res. 2018;5:e000348.
3. Cordeiro R, Choi H, Haworth CS, et al. The efficacy and safety of inhaled antibiotics for the treatment of bronchiectasis in adults: updated systematic review and meta-analysis. Chest 2024;166:61-80.
4. Choi H, McShane PJ, Aliberti S, et al. Bronchiectasis management in adults: state of the art and future directions. Eur Respir J 2024;63:2400518.
5. Haworth CS, Shteinberg M, Winthrop K, et al. PROMIS trial investigators. Inhaled colistimethate sodium in patients with bronchiectasis and Pseudomonas aeruginosa infection: results of PROMIS-I and PROMIS-II, two randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trials assessing safety and efficacy over 12 months. Lancet Respir Med 2024;12:787-98.