La ventilazione meccanica nell’insufficienza respiratoria acuta predispone alla ritenzione delle secrezioni respiratorie all’interno delle vie aeree alterando la clearance mucociliare e le proprietà reologiche del muco. Per ovviare a questo problema, nei pazienti con secrezioni difficili da eliminare, vengono spesso utilizzati agenti mucoattivi (1, 2), che risultano essere impiegati in oltre l'80% delle unità di terapia intensiva (2, 3) e in circa il 20-30% dei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva (3, 4).
Gli agenti mucoattivi più comunemente utilizzati sono la carbocisteina (un mucoregolatore che agisce sulla produzione e sulla composizione del muco) e la soluzione salina ipertonica (HTS, un espettorante a effetto osmotico) (2-4).
Una revisione sistematica del 2020 ha concluso che le prove disponibili sull'uso di agenti mucoattivi nei pazienti con insufficienza respiratoria acuta sono limitate (5). Nello specifico, per quanto riguarda la carbocisteina, i dati disponibili sono insufficienti, mentre per l’HTS sono incoerenti e di bassa qualità. Per questo motivo è stato condotto lo studio multicentrico MARCH (Mucoactives in Acute Respiratory Failure: Carbocisteine and Hypertonic Saline), un trial open-label, randomizzato con un disegno fattoriale 2x2, i cui risultati sono stati pubblicati ad agosto 2026 sul New England Journal of Medicine (6).

Sintesi dello studio
Sono stati inclusi 1.956 pazienti adulti reclutati in 71 centri del Regno Unito, sottoposti a ventilazione meccanica invasiva per insufficienza respiratoria acuta, con secrezioni difficili da rimuovere secondo il giudizio clinico. I principali criteri di esclusione erano l'uso routinario di mucoattivi per patologie respiratorie croniche preesistenti, il trattamento con mucoattivi iniziato più di 24 ore prima dell'arruolamento nello studio, e una nota reazione avversa alla carbocisteina o alla soluzione salina ipertonica.
I partecipanti sono stati randomizzati in quattro gruppi:

1. Cure standard
2. Cure standard e carbocisteina
3. Cure standard e HTS nebulizzata
4. Cure standard e una combinazione di carbocisteina e HTS

La durata della ventilazione meccanica - l'esito primario - non ha mostrato differenze statisticamente significative in nessuno dei gruppi di trattamento. In particolare:

• in corso di terapia con carbocisteina la durata mediana della ventilazione meccanica è stata di 186 ore contro 173 nei pazienti non sottoposti a questo trattamento (adjusted HR 0,96; IC 95%, 0,87-1,05; P=0,34).
• in corso di terapia con HTS la durata della ventilazione meccanica è stata di 185 ore contro 174 nei pazienti non sottoposti a HTS (adjusted HR 1,00; IC 95%, 0,91-1,10; P=0,98).

Non sono state rilevate differenze significative tra gli esiti secondari: tempo alla prima estubazione riuscita, tasso di reintubazione, durata dell’antibioticoterapia, degenza in terapia intensiva e degenza ospedaliera totale. Anche la mortalità a 28 giorni è risultata sovrapponibile, pari al 22-24%, in tutti i gruppi.
Dal punto di vista della tollerabilità, l'impiego dei due farmaci è stato associato a un aumento significativo di eventi avversi.
Il sanguinamento gastrointestinale superiore clinicamente rilevante si è verificato con una frequenza significativamente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto la carbocisteina rispetto a quelli che non l’hanno ricevuta (13 su 965 [1,4%] contro 2 su 966 [0,2%]; RR 6,51; IC 95%, 1,47-28,76; P=0,01).
La broncocostrizione che ha richiesto l'uso di broncodilatatori si è verificata significativamente più spesso nei pazienti che hanno ricevuto HTS rispetto a quelli che non l’hanno ricevuta (23 su 967 [2,4%] vs. 4 su 964 [0,4%]; RR 5,73; IC 95% 1,99-16,52; P=0,001), così come l'ipossiemia durante la nebulizzazione (40 su 967 [4,1%] vs. 3 su 964 [0,3%]; RR 13,29; IC 95%, 4,12-42,83; P<0,001).

Discussione e implicazioni per la pratica clinica quotidiana
Nello studio randomizzato MARCH, l'aggiunta di carbocisteina o soluzione salina ipertonica alla terapia standard in pazienti critici in ventilazione meccanica non ha mostrato alcun beneficio clinico, aumentando al contempo il rischio di eventi avversi (sanguinamenti digestivi per la carbocisteina, broncospasmo e ipossiemia per l'HTS).
È interessante notare che risultati simili di inefficacia clinica sono stati documentati anche in altre patologie respiratorie, come le bronchiectasie non FC correlate (7).
Lo studio MARCH non prende in considerazione l’N-acetilcisteina, altro agente mucoattivo frequentemente utilizzato ma, anche per quest’ultimo, le prove disponibili in letteratura sono scarse e non mostrano benefici clinici che ne avvalorino l’utilizzo nei pazienti ricoverati in terapia intensiva per motivi respiratori (8).
In conclusione, nei pazienti con insufficienza respiratoria sottoposti a ventilazione meccanica, l'uso di routine di agenti mucoattivi non trova giustificazione. Resta aperta la domanda se esistano sottogruppi, magari con un carico secretivo particolarmente elevato, che possano beneficiarne, ma le analisi di sottogruppo dello studio MARCH non li hanno individuati. La fisioterapia respiratoria, le manovre di reclutamento/clearance e l'adeguata umidificazione dei circuiti restano il cardine della gestione delle secrezioni.
I risultati presentati dallo studio MARCH sono estremamente interessanti e impongono un’approfondita riflessione sull’effetto dei farmaci che vengono utilizzati quotidianamente “per abitudine”. Sebbene le basi farmacologiche del funzionamento di tali principi attivi possano generare ipotesi sui benefici attesi, è molto importante basare la propria pratica clinica su evidenze solide e validate, non solo per evitare l’utilizzo di farmaci inefficaci, ma anche per non esporre i pazienti a eventi iatrogeni immotivati.

Bibliografia

1. Connolly B, Barclay M, Blackwood B, et al. Airway clearance techniques and use of mucoactive agents for adult critically ill patients with acute respiratory failure: a qualitative study exploring UK physiotherapy practice. Physiotherapy 2020;108:78-87.
2. Mugge SFC, Esmeijer AA, Visser A, et al. Practice of nebulization in intensive care unit patients receiving invasive ventilation — a nationwide survey. Intensive Crit Care Nurs 2026;93:104342.
3. Borthwick M, McAuley D, Warburton J, et al. Mucoactive agent use in adult UK critical care units: a survey of health care professionals’ perception, pharmacists’ description of practice, and point prevalence of mucoactive use in invasively mechanically ventilated patients. PeerJ 2020;8:e8828.
4. Sasaki A, Nakajima M, Shinozaki T, et al. Association between early administration of mucoactive agents and in-hospital mortality in patients with pneumonia requiring mechanical ventilation: a nationwide cohort study. J Intensive Care 2025;13:57.
5. Anand R, McAuley DF, Blackwood B, et al. Mucoactive agents for acute respiratory failure in the critically ill: a systematic review and meta-analysis. Thorax 2020;75:623-31.
6. Connolly B, Dickson N, Campbell C, et al. MARCH trial investigators. Carbocisteine or hypertonic saline for acute respiratory failure. N Engl J Med. 2026;395:739-52.
7. Bradley JM, O'Neill B, McAuley DF, et al. Hypertonic saline or carbocisteine in bronchiectasis. N Engl J Med 2025;393:1565-77.
8. Amiri M, Cheraghi M, Khalili F, et al. Clinical effects of N-acetylcysteine in ICU patients with respiratory disease: a systematic review and meta-analysis. Respir Res Clin Pract 2026;52(1):e20250438.