Lo sviluppo di delirium rappresenta un evento comune nei pazienti critici ricoverati in terapia intensiva (ICU) con stime comprese tra il 50-75%. E' classificato come un disturbo della coscienza ad esordio acuto con deficit dell’attenzione e disordini del pensiero ad andamento temporale variabile (le fluttuazioni del comportamento avvengono in un periodo di 24 ore). Si riconoscono tre tipi fondamentali di delirium: il delirium iperattivo caratterizzato da agitazione incontrollata e si ritrova solo nel 2% dei casi; il delirium ipoattivo caratterizzato da sonnolenza, letargia, apatia, appiattimento emotivo e riduzione della responsività, responsabile del 45-64% dei casi e spesso trascurato dai clinici ed infine il delirium misto che si realizza quando il paziente oscilla tra i due stati, riportato nel 6-55% dei casi. La presenza di delirium si associa a numerosi outcome sfavorevoli: aumento della mortalità in ICU, della durata della degenza in terapia intensiva e ospedaliera, aumento della durata della ventilazione meccanica, sviluppo di decadimento cognitivo alla dimissione dalla ICU, aumento dei costi (1).
I fattori di rischio associati al delirium si suddividono in due categorie: fattori modificabili (intossicazione acuta di sostanze, farmaci, alterazioni elettrolitiche, stati infettivi) e fattori non modificabili come l’età, la demenza, anamnesi positiva per coma, chirurgia d’urgenza, trauma ed elevati score APACHE-II e ASA al ricovero in terapia intensiva (1). Le scale di valutazione riconosciute a livello internazionale per la valutazione del delirium in terapia intensiva sono il CAM-ICU (Confusion Assessment Method for the ICU) e la Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC) (2).
Le recenti linee guida sulla sedazione, agitazione e delirium non forniscono raccomandazioni forti sull’impiego degli antagonisti dopaminegici D₂ (es. aloperidolo, un antipsicotico tipico e lo ziprasidone, un antipsicotico atipico dotato anche di elevata affinità per i recettori serotoninergici di tipo 2 (5HT₂)) nel delirium, impiegati sia a scopo preventivo che terapeutico. I pochi studi randomizzati realizzati, infatti, hanno spesso mostrato risultati negativi o contrastanti (3).
Lo studio che sottopongo all’attenzione del lettore condotto da Girard et al. è un trial multicentrico randomizzato, doppio cieco, controllato verso placebo condotto in 16 terapie intensive negli USA che ha analizzato il ruolo dell’aloperidolo ev (dose massima giornaliera, 20 mg) e dello ziprasidone ev (dose massima giornaliera, 40 mg) nel trattamento del delirium in pazienti con insufficienza respiratoria acuta o shock. La dose del farmaco veniva dimezzata o raddoppiata a 12 ore di intervallo sulla base della presenza o assenza di delirium; il delirium era valutato usando la CAM-ICU. Lo studio ha avuto una durata di 6 anni, sono stati arruolati inizialmente 1.183 pazienti e solo 566 inclusi nello studio (184 randomizzati a ricevere placebo, 192 a ricevere aloperidolo e 190 a ricevere ziprasidone).
I criteri di arruolamento erano rappresentati da: presenza di delirio, età maggiore di 18 anni, necessità di supporto ventilatorio (invasivo e non invasivo), farmaci vasopressori o di supporto circolatorio meccanico. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di deficit cognitivi e controindicazioni alla somministrazione degli antagonisti dopaminergici.
L’endpoint primario era il numero di giorni senza delirium e coma durante le 2 settimane del periodo di studio. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza a 30 e 90 giorni, il tempo allo svezzamento dalla ventilazione meccanica e il tempo alla dimissione dalla terapia intensiva o ospedaliera. Sono stati valutati inoltre altri endpoint sulla sicurezza dei farmaci somministrati quali: l’entità di sintomi extrapiramidali, l’incidenza di torsione di punta e sindrome neurolettica maligna.
In questo studio è stata rilevata la presenza di delirio nel 48% (566 pazienti) dei pazienti arruolati, di questi l’89% ha sviluppato un delirium ipoattivo e l’11% un delirium iperattivo. La mediana di esposizione al farmaco o placebo è stata di 4 giorni ed il numero medio di giorni senza delirium o coma è risultato sovrapponibile nei tre gruppi di randomizzazione: 8,5 giorni (95% CI, 5,6-10) nel gruppo placebo; 7,9 (95% CI, 4,4-9,6) nel gruppo aloperidolo e 8,7 (95% CI, 0,73-10) nel gruppo ziprasidone (p 0,26); quindi l’utilizzo di aloperidolo o di ziprasidone, rispetto al placebo, non ha influenzato l’endpoint primario dello studio (OR 0,88 [95% CI, 0,64-1,21] per l’aloperidolo e OR 1,04 [95% CI, 0,73-1,48] per il ziprasidone). Inoltre, non sono state evidenziate differenze tra i gruppi sia in termini di endpoint secondari che di disturbi extrapiramidali.
Questo studio non attesta un’efficacia degli antagonisti D₂ nel delirium ipoattivo e iperattivo pur confermando la relativa sicurezza dell’impiego di tali molecole in termini di effetti extrapiramidali. Questi risultati integrano la letteratura scientifica su questa importante tematica (3). Risulta inoltre riduttivo affermare di poter trattare una condizione patologica come il delirium intervenendo con un semplice approccio farmacologico.
La neurofisiopatologia del delirium è estremamente complessa e coinvolge numerosi neurotrasmettitori, schemi neuronali, alterazioni neurologiche strutturali ed immunitarie e perfino un possibile ruolo legato alla disseminazione batterica encefalica, clinicamente non rilevabile, che si verificherebbe in corso di sepsi. Sarebbe quindi auspicabile per il prossimo futuro la realizzazione di studi multicentrici su larga scala che prendano in considerazione non solo il trattamento ma anche, e soprattutto, la prevenzione del delirium in terapia intensiva.
 

Bibliografia

1. Devlin JW, Skrobik Y, Gelinas C, et al. Clinical practice guidelines for the prevention and management of pain, agitation/sedation, delirium immobility, and sleep disruption in aduts patients in the ICU. Crit Care Med 2018;46:e825-e873.
2. Ely EW, Inouye SK, Bernard GR, et al: Delirium in mechanically ventilated patients: Validity and reliability of the confusion assessment method for the intensive care unit (CAM-ICU). JAMA 2001;286:2703-10.
3. Van den Boogaard M, Slooter AJC, Brüggemann RJM, et al. Effect of haloperidol on survival among among critically ill adults with a high risk of delirium: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA 2018;319:680-90.
4. Singer BH, Dickson RP, Denstaedt SJ, et al Bacterial dissemination to the brain in sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:747-56.