Articolo particolarmente interessante sul problema della diagnosi e del trattamento delle Interstitial Lung Disease (ILD) nelle Connective Tissue Disease (CTD) scritto da Wells con la consueta eleganza e completezza. L’interesse del tema è determinato dall’evidenza che le complicanze “d’organo” sono la prevalente causa di morte nelle CTD e tra queste quelle polmonari sono le più frequenti, particolarmente nella Sclerosi Sistemica (SSc).
Il punto critico della gestione clinica delle ILD in CTD è identificare il momento in cui iniziare un trattamento specifico e quando invece proseguire con un attento monitoraggio, decisione tanto più importante perché ai farmaci immunosoppressori si aggiungono nuove possibilità terapeutiche con agenti immunomodulatori e antifibrotici.
Il primo step di un approccio corretto alla patologia è la comprensione del meccanismo patogenetico descritta nel suo divenire dal processo infiammatorio con danno epiteliale e attivazione dei fibroblasti stanziali (resident, come li chiama Wells) al recruitment dei fibroblasti circolanti e delle cellule mesenchimali midollari. La proliferazione dei pneumociti di second’ordine è invece attenuata e ridotto il meccanismo del repair endoteliale. L’elemento più stimolante nella review di Wells sull’etiopatogenesi è la connessione tra diversi atteggiamenti anticorpali delle CTD e la genesi della fibrosi: ad esempio nella SSc la presenza di anticorpi anti-topoisomerasi è predittiva di fibrosi così come altri anticorpi specifici anti Ribonucleoproteine anti U11 e antiU1, assai meno gli anticorpi anti –RNA Polimerasi.
Viene evidenziato come l’epidemiologia delle patologie parenchimali polmonari nelle CTD sia complessa perché sovente si tratta di patologie overlap e sindromi connettivali indifferenziate. Un riesame della letteratura presente rileva come il pattern NSIP sia più frequente nella SSC, mentre nella Artrite Reumatoide è più frequente il pattern UIP. Nella Polimiosite le ILD sono variabili dalla Bronchiolite Obliterante alla OP o anche UIP e NSIP. La comparsa di una fibrosi polmonare nel contesto delle connettiviti indifferenziate identifica il concetto di “Lung –Dominant CTD” o altrimenti “Interstitial Pneumonitis with Autoimmune Features”. Questa terminologia applica a pazienti nei quali la malattia polmonare è la manifestazione cardinale di una CTD non identificabile con i correnti criteri di inclusione.
Wells sottolinea ancora che l’accuratezza diagnostica della HRTC che distingue il pattern UIP (fibrotico) da quello infiammatorio per esempio della Organizing Pneumonia o della Polmonite Linfocitica Interstiziale ha ridotto notevolmente la necessità di ricorrere alla biopsia chirurgica, da riservarsi ai casi più complessi che anche alla discussione multidisciplinare rimangono non chiariti.
Il primo problema clinico che si presenta è identificare la presenza di ILD nelle CTD: la HRTC dovrebbe essere usata nei pz con CTD “ad alto rischio” come pz con SSc con anticorpi antitopoisomerasi o anti-RNA polimerasi III o quando si presentano sintomi significativi o anomalie all’rx torace o alle prove di funzionalità respiratoria. Dopo lo screening la valutazione della severità della malattia polmonare è basata essenzialmente sui valori spirometrici e della Diffusione del CO, sempre tenendo in considerazione le comorbilità polmonari e cardiache che possono essere presenti quali patologie ostruttive delle vie aeree, concomitanti patologie cardiache e/o vascolari e dunque completando i dati funzionali e la HRTC con la valutazione ecocardiografica. Ma la questione principale resta la prognosi per identificare i pz che necessitano di un trattamento più adeguato, ricordando che comunque l’interessamento polmonare è un fattore prognostico negativo nelle CTD.
A questo riguardo non ci sono dati di riferimento se non quelli estrapolati dalla SSc e cioè la durata della malattia sistemica, la progressione recente della ILD e la severità dei dati funzionali.
Altri parametri come la Neutrofilia nel BAL hanno dato risultati non confermati in quanto sono stati presentati solamente in una serie mentre la presenza di elevati valori di Interleukina 6 è stata valutata come prognostica in una serie retrospettiva di più di 200 pz.
Più chiari, e più clinici, i segni di esacerbazione acuta in ILD quali il peggioramento della dispnea da più di una settimana, l’assenza di infezione e la comparsa di nuovi infiltrati ground glass nella HRTC.
Il lavoro si conclude sottolineando l’importanza dello screening, della diagnosi di ILD e del suo aggravamento per il trattamento delle diverse CTD che deve essere attentamente valutato.
Nella SSc il trattamento iniziale con Ciclofosfamide (la neutrofilia nel Bal è un criterio di arruolamento) porta a stabilizzazione del quadro polmonare con miglioramento dei dati funzionali: il beneficio si perde dopo 12 mesi per cui si è studiata una terapia di mantenimento con altri farmaci immunosoppressivi meno tossici quali il micofenolato aggiunto a dosaggi modesti di cortisone. Più complesso l’uso del cortisone e degli immunosoppressori in altre CTD quali la Polimiosite e soprattutto l’AR nella quale non si può escludere che nel pattern UIP il cortisone ad alte dosi possa essere dannoso.
La review si conclude con la prospettiva di nuovi farmaci quali il Rituximab (anti CD20) che ha dato dei risultati positivi anche in pz con malattia polmonare severa anche dopo il fallimento della terapia cortisonica ed immunosoppressiva e che viene considerato una terapia promettente anche integrata con altri farmaci immunosoppressivi, mentre trattamenti efficaci nella IPF quali il pirferidone attendono di essere testati anche nelle ILD in CTD.
Quasi in simultanea con la review di Wells appare su Chest online l’articolo di Ho-Cheol Kim e Wonjun Ji “Interstitial Pneumonia Related to Undifferentiated Connective Tissue Disease: Pathologiacl Pattern and Prognosis”.
In questo articolo si sottolinea la difficoltà che può sorgere nella diagnosi differenziale tra IPF e ILD con pattern UIP nelle CTD: vero che la prognosi della IPF è più severa rispetto alla ILD in CTD ma altrettanto la presenza della patologia polmonare aggrava la prognosi ed è la prima causa di morte nelle CTD.
I criteri diagnostici per definire una CTD comprendono almeno 1 anticorpo specifico ANA ENA antisel 70 anti Jo-1 ed RA due sintomi specifici (fenomeno di Raynaud, Sicca Syndrome, altralgia, rigidità al mattino, debolezza muscolare). Questi criteri possono essere solo parziali in presenza di un pattern UIP o NSIP costituendo una patologia ancora in fase di studio e definizione fino ad ora identificata come Lung Dominant CTD. In conclusione un numero significativo di CTD ha un pattern UIP e altri pazienti con IPF hanno una (Unusual) CTD con importanti implicazioni di carattere prognostico e terapeutico per l’ingresso di nuovi farmaci. Il gruppo di esperti ATS/ERS è al lavoro per la definizione della terminologia e dei quadri patologici.
La lettura attenta di questi due lavori ci offre una straordinaria e godibile opportunità di affinare le nostre conoscenze in tema in Pneumopatie Interstiziali, in attesa di ulteriori definizioni da parte della Consensus Conference ATS/ERS, con importanti riscontri nella accuratezza diagnostica e quindi nella correttezza del trattamento.

Bibliografia di riferimento
- Nihtyanova S, Schreiber BE, Ong VH, et al. Prediction of pulmonary complications and long-term survival in Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol 2014;66:1625-1635.
- Cottin V. Significance of connective tissue disease features in pulmonary fibrosis. Eur Resp Rev 2013;22: 273-80.
- Corte TJ, Copley SJ, Desay SR, et al. Significance of connective tissue disease features in idiophatic interstitial pneumonia. Eur Respir J 2012;39:661-69.
- Tachikawa R, Tomii K, Ueda H, et al. Clinical features and outcome of acute exacerbation of interstitial pneumonia : collagen vascular disease-related versus idiophatic. Respiration 2012;83:20-27.
- Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733-48.