Le pneumopatie interstiziali associate alle malattie del connettivo (CTD-ILD) rappresentano una condizione clinica eterogenea, caratterizzata da decorso variabile e da un impatto significativo sulla prognosi. Le linee guida congiunte della European Respiratory Society (ERS) e della European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR), pubblicate nel 2025, forniscono indicazioni pratiche per uniformare il monitoraggio e orientare le scelte terapeutiche, nonostante la maggioranza delle raccomandazioni si basi su evidenze scientifiche limitate.

Monitoraggio
Il follow-up delle CTD-ILD deve essere individualizzato in base alla connettivopatia sottostante, all'estensione del coinvolgimento polmonare e al rischio di progressione. Le prove di funzionalità respiratoria, come la spirometria con la misurazione di capacità vitale forzata (FVC), il volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e la diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (DLCO), costituiscono strumenti fondamentali per valutare l'andamento. Le linee guida suggeriscono di ripetere queste prove ogni 3-6 mesi nelle fasi iniziali, con intervalli successivamente estendibili a 6-12 mesi in assenza di segni clinici, radiologici e/o funzionali di progressione. La periodicità deve considerare le caratteristiche della singola patologia e il rischio intrinseco di peggioramento: nella sclerosi sistemica (SSc-ILD) il monitoraggio ravvicinato è indicato nei primi 3-5 anni, nell'artrite reumatoide (RA-ILD) nei primi 1-2 anni, nelle miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM-ILD) nel primo anno dalla diagnosi.
Per il monitoraggio funzionale i valori spirometrici fondamentali sono FVC e DLCO, dove la DLCO riveste un ruolo rilevante dal punto di vista prognostico poiché la sua riduzione precoce può associarsi ad ipertensione polmonare. Nei pazienti con artrite reumatoide e in alcune altre connettiviti, la valutazione di FEV1 e FEV1/FVC può essere utile per identificare il concomitante interessamento delle vie aeree.
La tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del torace completa la valutazione dei pazienti, consentendo di documentare l’estensione e il pattern di coinvolgimento interstiziale. Per SSc-ILD, RA-ILD e le altre connettiviti, le linee guida suggeriscono di ripetere l'esame dopo 1-2 anni, soprattutto nei soggetti a maggior rischio di progressione. Nelle IIM-ILD invece è indicato un controllo dopo 3-6 mesi nei pazienti a rischio di malattia grave o rapidamente progressiva, seguito da controlli annuali nei primi due anni. In caso di peggioramento acuto, è necessaria per tutti i pazienti con CTD-ILD la rivalutazione anticipata con prove di funzionalità respiratoria e HRCT. Le immagini radiologiche possono contribuire a identificare la causa dell’eventuale peggioramento, come infezioni o neoplasie. Quando appropriato e disponibile, l'impiego di protocolli a bassa dose può ridurre l'esposizione radiologica. I fattori di rischio di progressione comuni alle CTD-ILD sono età avanzata, sesso maschile, FVC e DLCO basali ridotte (<70-75% predetto), declino funzionale rapido (calo di FVC >10% nell’anno precedente), estensione >20% alla HRCT dell’interstiziopatia e/o la combinazione di più fattori.
Uno strumento complementare di monitoraggio è il test del cammino dei sei minuti (6MWT), che contribuisce alla valutazione di gravità e prognosi, purché si considerino in questi pazienti possibili limitazioni funzionali extrapolmonari, come artrite, sinovite, debolezza muscolare e vasculopatia.
L’inquadramento strumentale e clinico dei pazienti può essere integrato e correlato ai cosiddetti PROMs, patient-reported outcome measures, documentando sintomi, limitazioni nelle attività quotidiane e qualità di vita.

Trattamento
La scelta terapeutica deve considerare patologia di base, pattern radiologico, gravità di interessamento polmonare, velocità di progressione e manifestazioni extrapolmonari. Le linee guida distinguono tra raccomandazioni forti e condizionali, secondarie a evidenze in gran parte con grado di confidenza basso o molto basso. In questo contesto, la decisione clinica dovrebbe essere condivisa in un gruppo multidisciplinare e adattata al profilo individuale del paziente. In tutti i casi, gli immunosoppressori rappresentano la scelta fondamentale e principale di terapia.
Nelle SSc-ILD, le linee guida suggeriscono l’impiego di micofenolato mofetile (MMF), rituximab o ciclofosfamide, pur in presenza di scarse evidenze. Una raccomandazione forte riguarda tocilizumab nei pazienti con variante di sclerosi sistemica cutanea diffusa in fase precoce, caratterizzata da elevati indici di flogosi o progressione del quadro di fibrosi cutanea.
Nelle IIM-ILD è raccomandato l’approccio con trattamento immunosoppressivo, a base di inibitori di calcineurina (es. ciclosporina), ciclofosfamide o rituximab associati ai glucocorticoidi, in base al rischio di interessamento polmonare e di progressione. Un approccio analogo è suggerito, con raccomandazione condizionale, nelle RA-ILD e nelle ILD associate a sindrome di Sjögren, connettivite indifferenziata e lupus eritematoso sistemico. Nelle RA-ILD, in particolare, la terapia con immunosoppressori prevede la scelta tra abatacept, rituximab o JAK-inibitori nel caso di artrite attiva.
Oltre all’immunomodulazione, i farmaci antifibrotici assumono un ruolo importante nei pazienti con fenotipo fibrosante alla HRCT. Nintedanib è suggerito nella SSc-ILD a variante cutanea limitata come prima scelta e, indipendentemente dalla connettivite sottostante, in quelli che sviluppano una fibrosi polmonare a fenotipo progressivo (PPF-ILD). I dati disponibili dimostrano che nintedanib agisce riducendo il declino di FVC, mentre i benefici su mortalità, sintomi e qualità di vita risultano meno definiti. Il rischio di effetti collaterali gastroenterici è elevato, per cui è consigliato il monitoraggio clinico e bioumorale seriato.
Per RA-ILD con pattern radiologico UIP viene suggerito con raccomandazione condizionale pirfenidone. Non è possibile formulare invece indicazioni per il suo impiego nelle altre CTD-ILD.
La terapia combinata rappresenta un ulteriore campo di interesse scientifico. Nei pazienti SSc-ILD può essere considerata l'associazione di nintedanib e MMF, in IIM-ILD viene consigliata la combinazione di immunosoppressori (ciclofosfamide, rituximab, ciclosporina o immunoglobuline ev) e glucocorticoidi ad alte dosi, oppure, in presenza di PPF-ILD l’associazione di un immunosoppressore con nintedanib, indicazione valida anche per tutte le altre CTD-ILD. Bisogna ricordare che queste strategie devono essere interpretate con cautela, poiché le evidenze comparative sono limitate e la certezza complessiva è molto bassa.

Conclusioni
In conclusione, le raccomandazioni ERS/EULAR consolidano un approccio alle CTD-ILD fondato sul monitoraggio longitudinale integrato e sulla personalizzazione terapeutica. La sfida clinica consiste nell'identificare precocemente i pazienti a rischio di progressione, nel riconoscerne tempestivamente il deterioramento funzionale e radiologico e nello scegliere il trattamento più appropriato in base alla connettivopatia e al comportamento dell’interstiziopatia polmonare. La necessità di studi prospettici e di trial dedicati rimane centrale per definire meglio gli intervalli ottimali di follow-up, il ruolo delle strategie combinate e il timing di inizio della terapia.

Bibliografia di riferimento

• Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 2019;380:2518-28.
• Matteson EL, Kelly C, Distler JHW, et al. Nintedanib in patients with autoimmune disease-related progressive fibrosing interstitial lung diseases: subgroup analysis of the INBUILD trial. Arthritis Rheumatol 2022;74:1039-47.
• Solomon JJ, Danoff SK, Woodhead FA, et al. Safety, tolerability, and efficacy of pirfenidone in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study (TRAIL1). Lancet Respir Med 2023;11:87–96.
• Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 2016;4:708–19.