Le neoplasie - caratterizzate da una crescita incontrollata di cellule maligne - e le malattie interstiziali polmonari a evoluzione fibrosante (ILD) sono patologie diverse. Numerose, però, sono le evidenze che testimoniano analoghi meccanismi eziopatogenetici - signaling pathways - come l’attivazione mesenchimale, la transizione epitelio-mesenchimale (EMT), la mutazione del gene SFTPA e gli stessi fattori di rischio: in particolare l’abitudine tabagica, l’esposizione occupazionale e ambientale e la predisposizione genetica. La diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica (IPF) definisce essa stessa un fattore di rischio intrinseco per lo sviluppo di neoplasia polmonare che, a seconda delle casistiche, varia dal 7% al 20%. Il rischio risulta maggiore nel fenotipo fibrosi associato a enfisema (CPFE). La patologia neoplastica è più frequentemente presente nelle aree polmonari periferiche laddove il danno fibrosante si esplica maggiormente. Gli istotipi rappresentati sono il carcinoma squamoso, più frequente, e l’adenocarcinoma, quest’ultimo prevalente nelle ILD fibrosanti non IPF e nelle forme associate a malattia del connettivo. L’infiammazione cronica sembra essere la causa della maggiore incidenza di tumori polmonari nelle ILD in connettiviti; le neoplasie presentano un’incidenza doppia in questo gruppo che vede la prevalenza del sesso femminile e un esordio precoce attorno ai 50 anni.
La prognosi delle due patologie combinate è peggiore rispetto a quelle delle singole: in particolare, nella concomitanza di IPF e tumore negli stadi I-III, la sopravvivenza a cinque anni  si attesta attorno al 14%, contro il 30% circa per i pazienti affetti dal solo tumore. Nei IV stadi oncologici la presenza di IPF non sembra incidere nel peggiorare l’aspettativa di vita.

Diagnosi
Indicata l’esecuzione annuale di Tc ad alta definizione (HR) con il duplice scopo di monitoraggio dell’evoluzione fibrotica e di screening oncologico. Il riscontro di nuova nodulazione deve essere gestito secondo le linee guida Fleischner considerando il gruppo ad alto rischio.  Difficile è la corretta valutazione del mediastino, visto che la presenza di adenopatie reattive è frequente. Molti autori danno indicazione ad effettuare una TC PET per noduli di dimensione superiore agli 8 mm.
Per la definizione istologica di una lesione sospetta vengono considerate tutte le tecniche diagnostiche utilizzate per la neoplasia polmonare: biopsia transtoracica con guida TC, broncoscopia con modalità di guida ultrasonica ed elettromagnetica, broncoscopia robotica.  L’approccio transtoracico è gravato da maggiori complicante nei pazienti con ILD.
Tutte le metodiche presentano una maggiore difficoltà tecnica nell’esecuzione e sono gravate dal rischio di determinare una fase acuta di malattia. Nei pazienti con importante compromissione funzionale respiratoria, andrebbe considerata in prima istanza la biopsia liquida. Determinante è comunque la discussione con il paziente.

Trattamento
Premessa fondamentale è la valutazione multidisciplinare.
Si possono considerare sia trattamenti locali che sistemici: resezioni chirurgiche, radioterapia, ablazioni percutanee, chemio, immunoterapia, terapia target. Tutte le opzioni, con la frequenza diversa che le caratterizza, sono gravate da un elevato rischio di complicanze e rappresentano un trigger per il manifestarsi di una fase acuta.

Chirurgia
La lobectomia e la dissezione mediastinica restano il gold standard chirurgico oncologico anche nel paziente con ILD: la funzionalità respiratoria (con la previsione del dato post-chirurgico) guida la fattibilità dell’intervento; buoni risultati sono segnalati anche nelle resezioni minori.
Alcuni approcci legati alla tecnica chirurgica e anestesiologica  possono ridurre il rischio di fasi acute: limitazione dell’estensione resettiva,  della durata dell’intervento sotto le quattro ore, somministrazione di basse concentrazioni di ossigeno,  ventilazione a bassi volumi, implementazione di una terapia antibiotica e corticosteroidea, non sospensione degli antifibrotici.

Radioterapia (RT)
La RT convenzionale non è indicata come strategia terapeutica nei pazienti con tumore polmonare e ILD data l’elevata incidenza di polmoniti attiniche di grado >3 (mediamente presenti nel 20% dei casi). I dati evidenziano che il rischio si riduce con l’utilizzo di un trattamento radiante stereotassico (12%). Lavori preliminari relativi all’utilizzo di fasci protonici per il trattamento radiante (tale metodica permette di definire una migliore precisione sul target, risparmiando la cessione di energia al tessuto circostante) hanno evidenziato un outcome favorevole.  Da evitare l’uso concomitante di chemioterapia - in particolare gemcitabina. Anche il trattamento sequenziale deve essere dev’essere attuato in casi selezionati.

Ablazione percutanea
Sono disponibili dati limitati per le metodiche utilizzate (ablazione con radiofrequenze, con microonde, crioablazione): vengono segnalate tossicità in circa il 25% dei casi, con mortalità fino al 18%.

Chemioterapia
In lavori retrospettivi, fino al 30% dei pazienti affetti da ILD hanno sviluppato tossicità. Regimi contenenti gemcitabina o pemetrexed causano maggiore tossicità rispetto ai taxani, e in particolare modo alla vinorelbina.  L’aumentata avidità del tessuto polmonare non tumorale per il tracciante nella PET FDG potrebbe essere un buon marcatore nell’identificare i pazienti ad alto rischio per eventi acuti.

Terapia a bersaglio molecolare
Sono disponibili dati limitati sugli inibitori di tyrosin chinasi, ma il rischio di tossicità sembra aumentare di sei volte nei pazienti con ILD.
Gli anti VEGF (vascular endothelial growth factor receptor), che siano anti TKI o anticorpi (nintedanib, bevacizumab, ramucirumab) riducono il rischio di eventi acuti associati a chemioterapia. Ci sono, inoltre, segnali nella loro azione anche di controllo oncologico.

Immunoterapia
Da studi retrospettivi, l’incidenza di polmoniti durante la monoterapia con inibitori del checkpoint si attesta tra il 7% e il 43%, contro il 6% dei pazienti con solo tumore; analoghi dati sono presenti in lavori che hanno analizzato l’utilizzo di doppia inibizione.
Il tasso di controllo della malattia oncologica nei pazienti con ILD è analogo ai pazienti con sola malattia oncologica.
Un cenno a parte merita la neoplasia polmonare a piccole cellule: attualmente lo standard terapeutico include chemio e immunoterapia, e i dati  a disposizione indicano di porre attenzione nell’impostare tale trattamento nei pazienti ILD.
In merito all’approccio terapeutico, i dati  confermano il fattore protettivo dei farmaci antifibrosanti nello sviluppo di progressione - anche acuta - del danno interstiziale.
Appartiene al trattamento, con visione olistica, l’integrazione con le cure palliative da attivare non solo per la gestione del fine vita , ma precocemente, per controllare al meglio effetti collaterali e complicanze.
Gli autori enfatizzano la necessità di valutare i casi in discussione multidisciplinare, allo scopo di personalizzare il più possibile la gestione diagnostica e terapeutica.

Bibliografia di riferimento

• Axelsson GT, Putman RK, Aspelund T, et al. The associations of interstitial lung abnormalities with cancer diagnoses and mortality. Eur Respir J 2020, 56, 1902154.
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