La sarcoidosi rappresenta una delle malattie granulomatose sistemiche di interesse pneumologico e internistico più complesse ed è caratterizzata da fenotipi diversi. Viene tradizionalmente considerata come singola patologia, ma sono sempre maggiori le evidenze a proposito del fatto che possa in realtà essere considerata un insieme di entità nosologiche, sostenute da meccanismi patogenetici e decorsi variabili. Nella sarcoidosi esiste una grande eterogeneità clinica, che riguarda i pattern funzionali respiratori (ostruttivo, restrittivo o misto), la storia naturale, la risposta alla terapia e i possibili trigger ambientali o microbici. A differenza di molte altre pneumopatie interstiziali diffuse, la biopsia linfonodale o parenchimale polmonare raramente permette una vera classificazione fenotipica, perché spesso porta solo a dimostrare la presenza di granulomi epitelioidei non necrotizzanti. La classificazione radiologica tradizionale della sarcoidosi si basa storicamente sul sistema di Scadding, introdotto negli anni Sessanta e legato all'interpretazione della radiografia del torace. Sebbene utile per l'inquadramento, questo sistema presenta limiti importanti, come la scarsa capacità di descrivere la complessa varietà di pattern parenchimali osservabili invece alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (High Resolution Computed Tomography, HRCT).

Il lavoro di Desai e collaboratori si propone di definire con approccio sistematico nuovi quadri alla HRCT toracica di interessamento polmonare di sarcoidosi, con identificazione di fenotipi che possano avere correlazione anche con funzionalità polmonare, clinica e lavaggio broncoalveolare (BAL). In prospettiva, questo approccio potrebbe portare a definire sottotipi di sarcoidosi con implicazioni prognostiche e terapeutiche, analogamente a quanto avvenuto per altre pneumopatie infiltrative diffuse.
Per sviluppare il consenso, lo studio ha utilizzato una metodologia Delphi, coinvolgendo 146 esperti internazionali provenienti da 28 Paesi. I partecipanti includevano membri della Fleischner Society e della WASOG (pneumologi e radiologi toracici). Attraverso due round sono state valutate 35 affermazioni (statement) riguardanti i possibili fenotipi HRCT. Grande consenso è stato raggiunto sull'impiego sistematico della HRCT alla diagnosi di malattia, a differenza di quanto emergeva dalle precedenti raccomandazioni.
Nello studio vengono identificati con un sufficiente livello di consenso sette fenotipi radiologici, suddivisi in due grandi categorie: pattern non fibrotici e pattern probabilmente fibrotici. Questa distinzione è cruciale perché la presenza di fibrosi rappresenta uno dei principali fattori prognostici di malattia.
I pattern non fibrotici comprendono: 1) fenotipo nodulare perilinfatico; 2) fenotipo nodulare massivo o confluente; 3) fenotipo a vetro smerigliato predominate; 4) fenotipo a consolidazioni.
I primi due si distinguono in base alla grandezza dei noduli.
Il fenotipo nodulare perilinfatico è il pattern classico di malattia, caratterizzato da micronoduli con distribuzione perilinfatica, nei setti interlobulari e sulle scissure. La distribuzione è prevalente ai lobi superiori e nelle regioni peribroncovascolari. Dal punto di vista patogenetico riflette la localizzazione dei granulomi lungo le vie linfatiche. È il fenotipo più tipico nelle fasi iniziali della malattia, e spesso si associa a linfoadenopatie ilo-mediastiniche.
Nel fenotipo nodulare massivo o confluente i noduli diventano più grandi e tendono a coalescere e formare aree nodulari o masse, a distribuzione peribroncovascolare o subpleurica, simulando a volte infezioni o neoplasie e talvolta in associazione a broncogramma aereo. Quando sono visibili piccoli noduli circostanti si configura il galaxy sign, il segno della galassia. È considerato ancora un pattern prevalentemente infiammatorio e potenzialmente reversibile con la terapia.
Il fenotipo a vetro smerigliato è caratterizzato da opacità a vetro smerigliato diffuse o multifocali, spesso associate a piccoli noduli perilinfatici, per presenza di granulomi molto piccoli o infiammazione alveolare. È meno specifico degli altri e richiede sempre correlazione clinica.
Nel fenotipo a consolidazioni prevalgono addensamenti, spesso multipli o migranti, in sede subpleurica o peribroncovascolare, manifestazione di una fase infiammatoria attiva.
I pattern fibrotici invece comprendono: 1) reticolazioni broncocentriche con o senza opacificazioni parenchimali dense; 2) reticolazioni broncocentriche con cavitazioni; 3) grandi masse broncocentriche, assimilabili alla fibrosi massiva progressiva (PMF-like). Questi pattern sono indicativi di rimodellamento fibrotico del parenchima polmonare, condizione associata a prognosi meno favorevole e maggiore compromissione funzionale, tipicamente di tipo restrittivo. Al BAL è frequente riscontrare neutrofilia.
Il pattern con reticolazioni broncocentriche corrisponde alla presenza di distorsione centrale del parenchima con bronchiectasie da trazione, a prevalenza nei lobi superiori e regioni perilari. Questo aspetto può associarsi a cavitazioni, con aumentato rischio di sovrainfezioni.
Nel pattern PMF-like si formano grandi masse fibrotiche conglomerate in sede perilare superiore a distribuzione peribroncovascolare, che spesso portano a retrazione del parenchima, perdita di volume e possibile deficit ventilatorio ostruttivo o misto per effetto massa sui bronchi. Questo quadro indica una malattia cronica con rimodellamento avanzato. In alcuni casi con la terapia si può assistere a una regressione parziale degli addensamenti, verosimilmente quando sono dovuti ad aggregati granulomatosi anziché a deposizione di tessuto fibrotico.
Per altri fenotipi, come attenuazione a mosaico, ispessimento dei setti interlobulari o honey combing, non si è raggiunto il consenso, suggerendo che queste potrebbero essere manifestazioni associate agli altri pattern principali piuttosto che entità morfologiche autonome.
Nonostante l’importanza dei risultati, lo studio presenta alcune limitazioni. In primo luogo, il processo Delphi si basa sull’opinione di esperti, non su evidenze scientifiche dirette. I fenotipi identificati devono essere considerati come modello da poter validare con studi prospettici futuri mirati. Inoltre la distribuzione geografica dei partecipanti è stata di predominanza europea e nordamericana. Le manifestazioni della sarcoidosi possono variare tra le diverse etnie, e questo potrebbe aver introdotto un potenziale bias di valutazione. Saranno infine necessari ulteriori studi per esplorare la possibilità di evoluzione tra un pattern e l’altro, oltre che le indicazioni su modalità e tempistiche per il follow-up.
Al di là dei limiti, questo position paper rappresenta un passo importante verso una nuova concezione della sarcoidosi, basata su sottotipi morfologici. Se validata, questa classificazione potrebbe contribuire a migliorare la stratificazione prognostica, e a identificare sottogruppi con differenti meccanismi patogenetici ottimizzando e personalizzando la terapia.

Bibliografia di riferimento

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