Sono stati compiuti enormi progressi nella comprensione della patobiologia delle malattie interstiziali fibrosanti del polmone (fILD). Le ricerche più recenti si sono concentrate principalmente sul ruolo delle popolazioni cellulari non immunitarie, in particolare le cellule epiteliali e i fibroblasti. Tuttavia, i meccanismi immunitari sono riconosciuti da tempo come fattori cruciali nella patogenesi di queste malattie. Questo articolo analizza il ruolo del sistema immunitario nella patogenesi delle fILD, evidenziando i progressi nella comprensione dell’immunità innata e adattativa, e proponendo direzioni future per la ricerca.

Immunità innata
Nelle fibrosi polmonari interstiziali (fILD), l’immunità innata gioca un ruolo cruciale nella progressione della malattia. I macrofagi, per esempio, possono assumere funzioni diverse: i macrofagi di tipo M1, pro-infiammatori, rilasciano citochine come l’IL-1β che contribuiscono al danno tissutale; quelli di tipo M2, invece, promuovono la fibrosi tramite la secrezione di TGF-β, che stimola la formazione di miofibroblasti. Sottotipi specifici come i macrofagi SPP1+ e HBEGF+ sono stati associati all’espressione di geni pro-fibrotici, rendendo critica la transizione tra i tipi M1 e M2.
Anche i neutrofili rivestono un ruolo importante, specialmente nelle fasi acute della malattia. Questi rilasciando enzimi e reti extracellulari (NETs), stimolano i fibroblasti e producono elastasi e metalloproteinasi (MMP), che danneggiano la matrice extracellulare contribuendo alla fibrosi.
Infine, altri componenti dell’immunità innata, come il complemento (C3a e C5a) e i recettori Toll-like (TLR), amplificano la risposta infiammatoria. Molecole come HMGB1 e tenascina-C attivano i TLR4, favorendo ulteriormente la progressione fibrotica.

Immunità adattativa
L’immunità adattativa gioca un ruolo complesso, in cui i linfociti T assumono funzioni diverse. I linfociti Th1 proteggono dalla fibrosi attraverso la produzione di IFN-γ, che limita l’azione dei macrofagi M2, mentre i Th2 contribuiscono alla fibrosi producendo IL-4 e IL-13, le quali vanno ad attivare i fibroblasti. I Th17, invece, favoriscono la transizione epitelio-mesenchimale e l’accumulo di fibroblasti grazie alla produzione di IL-17. Tuttavia, il fallimento di terapie mirate, come terapie biologiche anti-IL-13, suggerisce che il coinvolgimento dei linfociti T varia molto nelle diverse fasi della malattia.
Anche le cellule T regolatorie (Tregs) modulano la fibrosi. Durante le fasi acute, sembrano avere un ruolo protettivo, mentre nelle fasi croniche possono contribuire alla progressione della malattia. I linfociti B, infine, producono autoanticorpi nelle ILD legate a patologie del tessuto connettivo (CTD-ILD), attivando il complemento e promuovendo la fibrosi, sottolineando la loro rilevanza nel contesto autoimmunitario.

Direzioni future e ricerca
La ricerca sulle malattie polmonari interstiziali fibrotiche (fILD) ha quindi evidenziato la complessità della risposta immunitaria e la variabilità tra i pazienti e le patologie. È fondamentale che gli studi futuri si concentrino su alcune aree di conoscenza ancora poco esplorate. In primo luogo, i meccanismi immunitari nelle fasi precoci della fILD. Gli studi longitudinali su pazienti a rischio permetterebbero di identificare biomarcatori diagnostici e prognostici, nonché di comprendere l’inizio della malattia. Tali studi potrebbero coinvolgere familiari di pazienti con fILD, fumatori, pazienti post-COVID-19 e pazienti con malattie autoimmuni senza ILD. Inoltre, questi studi osservazionali potrebbero rivelare la storia naturale della malattia fibrotica e identificare i regolatori della progressione della malattia, contribuendo allo sviluppo di terapie e migliorando le prove cliniche. Alcuni studi hanno confrontato i pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) stabili con quelli a rapida progressione, evidenziando differenze nei meccanismi molecolari, in particolare nei geni espressi nei vasi polmonari.
In secondo luogo, le esacerbazioni acute della fibrosi polmonare rappresentano cambiamenti rapidi nella funzione polmonare, ma i meccanismi alla base sono ancora poco conosciuti. Le esacerbazioni acute, che possono essere idiopatiche o scatenate da fattori come infezioni o interventi chirurgici, sono spesso associate a danno alveolare diffuso. Alcuni studi hanno implicato il sistema immunitario innato, con livelli elevati di IL-23 e neutrofili nel lavaggio broncoalveolare, correlati a una maggiore mortalità. Tuttavia, ci sono ancora pochi studi che analizzano questi meccanismi a livello molecolare e cellulare.
Infine, le attuali tecnologie di immunofenotipizzazione sono obsolete, e l’uso di metodi più avanzati come l’analisi a singola cellula e varie e nuove tecnologie di “omica” (trascrittomica e proteomica) potrebbero fornire una visione più dettagliata delle cellule immunitarie.
La ricerca futura in questo campo dovrà concentrarsi su approcci terapeutici sempre più mirati e personalizzati, per rispondere alla complessità e alla variabilità dei pazienti affetti da queste patologie.
Questo approccio si concentrerà sull’identificazione di sottogruppi distinti di cellule immunitarie, come i macrofagi o i linfociti, che svolgono un ruolo chiave nella progressione della malattia. Ad esempio, potrebbe essere necessario mirare a determinati tipi di macrofagi coinvolti nella fibrosi polmonare, modulando la loro attività per rallentare o prevenire il danno tissutale. Inoltre, un’altra direzione promettente per il trattamento della fILD riguarda l’utilizzo di terapie combinate. La combinazione di farmaci antifibrotici, con modulatori immunitari, che regolano la risposta immunitaria, potrebbe essere un approccio efficace. Questa combinazione consentirebbe di affrontare due dei principali meccanismi alla base della malattia, in modo sinergico.
In sintesi, la ricerca futura dovrebbe affrontare le lacune nella comprensione dei meccanismi immunologici delle fILD, utilizzando nuovi modelli sperimentali e tecniche di analisi avanzate, per sviluppare terapie personalizzate che possano migliorare il trattamento e la prognosi dei pazienti affette da queste patologie.

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