La sindrome da anticorpi antisintetasi (ASSD) è una rara malattia multisistemica del connettivo con espressione clinica eterogenea, che interessa prevalentemente cute, articolazioni, muscolo e polmoni. Nell’ASSD è stata ampiamente documentata la presenza di autoanticorpi contro anti-aminoacil transfer-RNA-sintetasi (anti-tRNA), proteine citoplasmatiche che catalizzano il legame tra gli aminoacidi e i loro tRNA corrispondenti (1). Tra gli autoanticorpi individuati nella ASSD includiamo anti-Jo1 (anti-istidil tRNA), anti-PL12 (anti-alanil tRNA), anti-PL7 (anti-treonil tRNA), anti-EJ (anti-glicil tRNA), anti-OJ (anti-isoleucil tRNA), anti-SC (anti-lisil tRNA), anti-KS (anti-asparaginil tRNA), anti-JS (anti-glutaminil tRNA), anti-Ha (anti-tirosil tRNA), anti-YRS (anti-treonil tRNA), anti-triptofanil e anti-Zo (anti-fenilalanil tRNA). L’anticorpo più spesso riscontrato è anti-Jo1 con una frequenza di 68% nei pazienti con ASSD.
La variante del gene promotore MUC5B rs35705950, una comune variante singolo nucleotidica (SNV) in cui si ha una trasversione di guanina (G) a timina (T) con gain-of-function, induce un’aumentata espressione di MUC5B e conseguente iperproduzione di mucina 5B nelle vie aeree distali (2). Questo SNV è un fattore di rischio significativo per fibrosi polmonare idiopatica (IPF) in una percentuale fino al 50% dei pazienti (3), con rischio aumentato sia per portatori in eterozigosi, sia in omozigosi. Inoltre, è stato associato a rischio aumentato di polmonite interstiziale usuale (UIP) in molte interstiziopatie polmonari (ILDs) quali polmonite da ipersensibilità (HP), interstiziopatia associata ad artrite reumatoide (RA-ILD), asbestosi.
La prevalenza di interstiziopatia nell’ASSD varia dal 67 al 100%, e rappresenta la principale determinante di prognosi e mortalità. I pattern radiologici più frequenti sono di tipo infiammatorio, in particolare polmonite interstiziale non-specifica (NSIP) e polmonite organizzativa (OP), ma in una percentuale fino al 13% dei pazienti si osservano pattern prevalentemente fibrosanti quali UIP, con prognosi peggiore e scarsa risposta alla terapia immunosoppressiva.
Solo pochi studi hanno indagato l’associazione tra pattern UIP e la variante del gene promotore MUC5B rs35705950 nei pazienti con ASSD-ILD. Uno studio condotto su popolazione europea ha riportato assenza di correlazione tra variante del gene promotore MUC5B rs35705950 e rischio di pattern UIP radiologico (4). In considerazione delle diversità genetiche e di esposizione ambientale, gli autori hanno deciso di valutare se in una popolazione di pazienti messicani con ASSD-ILS si potesse riscontrare una associazione tra la variante del gene promotore MUC5B rs35705950 e lo sviluppo di una interstiziopatia a predominanza fibrosante.
Lo studio è stato svolto in un singolo centro a Mexico City dal 2022 al 2023 e ha incluso pazienti con diagnosi HRCT (high-resolution computed tomography) di ILD nei tre mesi precedenti e positività di uno tra i seguenti anticorpi: anti-Jo1, anti-PL7, anti-PL12, anti-OJ e anti-EJ. La genotipizzazione di MUC5B SNV è stata eseguita su campioni di DNA ottenuti tramite prelievo ematico tramite real-time polymer chain reaction (real-time PCR) con probe per la variante rs35705950. Ogni soggetto è stato sottoposto a HRCT torace con fette di 1.0-1.5mm a intervalli di 1 cm per un totale di 20-25 immagini per paziente, valutate in cieco da un radiologo esperto e classificate secondo le linee guida ATS/ERS/JRS/ALAT del 2022 e secondo le definizioni della Fleischner Society per NSIP e OP.
Sono stati arruolati 60 pazienti con ASSD, età media 58±11 anni, 72% donne. Anticorpi individuati: anti-Jo1 27%, anti-PL7 27%, anti-PL12 28%, anti-EJ 13%, anti-OJ 5%. I pattern radiologici erano più spesso infiammatori (NSIP o OP nel 85% dei casi), meno frequente il pattern fibrosante (UIP, 15%). Per quanto riguarda la variante MUC5B rs35705950, il 73% dei pazienti era genotipo GG (guanina-guanina, assenza della variante), il 25% era genotipo GT (guanina-timina, eterozigosi per la variante) e solo uno era genotipo TT (timina-timina, omozigosi della variante). I pazienti con genotipo GT presentavano un incremento del rischio di pattern UIP di quattro volte rispetto ai pazienti GG, anche dopo correzione per fattori confondenti quali sesso, età, tempo di evoluzione.
Interessante notare come nello studio su popolazione spagnola (4), che ha indagato un numero maggiore di pazienti e incluso anche soggetti sani come controlli, non è stata individuata alcuna correlazione statisticamente significativa né tra ASSD-ILD e variante MUC5B rispetto alla popolazione sana, né tra frequenza di ILD e variante MUC5B in pazienti con ASSD e nemmeno tra la variante MUC5B e pattern UIP in ASSD-ILD rispetto agli altri pattern.
È stato riportato che in Messico la frequenza dell’allele T del gene MUC5B è inferiore rispetto ad altre nazioni.
Da notare anche come entrambi gli studi siano incentrati su una discriminazione puramente radiologica dei pattern (NSIP/OP/UIP) e non vengano considerati BAL (lavaggio bronco-alveolare) o istologia per discriminare il grado di attività della flogosi o la presenza di fibrosi iniziale.
Sarebbe di grande rilevanza clinica riuscire a prevedere il più precocemente possibile il rischio di evoluzione a pattern UIP nei pazienti con ASSD-ILD, in modo da poter introdurre precocemente, in questi casi, una terapia mirata al processo di fibrosi, oltre alla tradizionale terapia immunosoppressiva. Individuare marcatori biomolecolari o genetici quali le varianti di MUC5B potrebbe essere uno strumento per avvicinarci a questo obiettivo, e bisogna tener conto che i marcatori potrebbero variare in base all’etnia o alla provenienza geografica dei pazienti, rendendo più complesso lo studio di una patologia già di per sé rara. Ulteriori studi sono necessari per spiegare le discrepanze tra lo studio spagnolo e quello messicano riportati, e per determinare l’eventuale utilità della ricerca delle varianti MUC5B nei pazienti con ASSD-ILD.

Bibliografia

1. Mahler M, Miller FW, Fritzler MJ. Idiopathic inflammatory myopathies and the anti-synthetase syndrome: a comprehensive review. Autoimmun Rev 2014;13:367-71.
2. Fahy JV, Dickey BF. Airway mucus function and dysfunction. N Engl J Med 2010;363:2233-47.
3. Schwartz DA, Blumhagen RZ, Fingerlin TE. Evolution of the gain-of-function MUC5B promoter variant. Am J Respir Crit Care Med 2022;260:1189-91.
4. López-Mejías R, Remuzgo-Martínez S, Genre F, et al. Influence of MUC5B gene on antisynthetase syndrome. Sci Rep 2020;10:1415.