Background
Le terapie attualmente in uso per la fibrosi polmonare idiopatica (IPF) rallentano la progressione della malattia, ma non sempre migliorano i sintomi o la qualità della vita. La tosse rappresenta uno dei sintomi più invalidanti riferito dai pazienti, con significative conseguenze fisiche, sociali e psicologiche, e variabilmente associato a una rapida progressione della malattia (1). Le evidenze scientifiche sulle possibilità di trattamento della tosse nella IPF sono scarse. Gli oppioidi, come la morfina, sono stati a lungo utilizzati per la tosse cronica, agendo sui percorsi neurali che inibiscono il riflesso della tosse (2). È stato condotto uno studio crossover controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza della morfina a rilascio controllato a basso dosaggio come terapia antitussiva in pazienti con IPF.

Metodi
Lo studio PACIFY COUGH è uno studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a crossover bidirezionale, che valuta l'efficacia e la sicurezza della morfina a rilascio controllato a basso dosaggio come terapia antitussiva in pazienti con IPF. I pazienti arruolati avevano una diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica da meno di 5 anni, una tosse da almeno 8 settimane con un punteggio sulla scala visiva analogica della tosse (VAS) pari o superiore a 30 mm. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a ricevere placebo due volte al giorno o morfina a rilascio controllato 5 mg per via orale due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un crossover dopo un periodo di washout di 7 giorni. L'endpoint primario era la variazione percentuale nella frequenza oggettiva della tosse durante la veglia (colpi di tosse/ora) rispetto al basale.

Risultati
Tra il 17 dicembre 2020 e il 21 marzo 2023, 44 partecipanti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale al trattamento. L'età media era di 71 anni (30% erano femmine). La funzione polmonare era moderatamente compromessa; la capacità vitale forzata media (FVC) era di 2,7 L, e la capacità di diffusione media del monossido di carbonio prevista era del 48%. Nell'analisi intention-to-treat, la morfina ha ridotto la frequenza oggettiva della tosse durante la veglia del 39,4% (IC 95%: –54,4 a –19,4; p=0,0005) rispetto al placebo. La frequenza media della tosse diurna è diminuita da 21,6 colpi di tosse per ora al basale a 12,8 colpi di tosse per ora con la morfina, mentre i tassi di tosse non sono cambiati con il placebo (da 21,5 colpi di tosse per ora a 20,6 colpi di tosse per ora). L'aderenza complessiva al trattamento è stata del 98% nel gruppo morfina e del 98% nel gruppo placebo. Eventi avversi sono stati osservati in 17 (40%) dei 43 partecipanti nel gruppo morfina e in sei (14%) dei 42 pazienti nel gruppo placebo. I principali effetti collaterali della morfina sono stati nausea (14%) e stitichezza (21%). Un evento avverso grave (morte) si è verificato nel gruppo placebo.

Conclusioni
Questo studio multicentrico ha dimostrato che la morfina a rilascio controllato a basso dosaggio è efficace nel ridurre la frequenza della tosse durante la veglia nei pazienti affetti da IPF con tosse significativa. La morfina ha ridotto la frequenza della tosse diurna di almeno il 20%. I miglioramenti nei risultati riportati dai pazienti sono stati confermati attraverso vari strumenti di valutazione. Il trattamento è stato generalmente ben tollerato dalla maggior parte dei partecipanti.

Discussione
C’è grande necessità di trattamenti che migliorino la qualità della vita nelle persone con IPF e sintomi altamente frequenti, e spesso debilitanti, come la tosse (3). Sebbene non sia completamente chiaro quali meccanismi patogenetici guidino la tosse nell'IPF, è noto che i pazienti con IPF hanno un riflesso della tosse più sensibile rispetto ai volontari sani (4). L'uso di oppioidi nei pazienti con malattie respiratorie croniche è spesso limitato, a causa delle preoccupazioni sugli effetti collaterali e sul potenziale di dipendenza e abuso. In uno studio recente (5), la nalbufina a rilascio prolungato, un agonista κ-oppiaceo e antagonista µ-oppiaceo, ha ridotto la frequenza della tosse durante la veglia del 51,6% nei pazienti con IPF, ma quasi un quarto dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali. Al contrario, nello studio PACIFY COUGH solo un partecipante ha interrotto il trattamento con morfina a basso dosaggio, e una proporzione inferiore di partecipanti ha sviluppato effetti collaterali rispetto allo studio sulla nalbufina. Nonostante i limiti dello studio, come l'esclusione di pazienti con fibrosi grave e la durata di trattamento limitata a due settimane, i risultati suggeriscono che la morfina a basso dosaggio possa essere utilizzata a breve termine nella pratica clinica per trattare la tosse nell'IPF. Futuri studi dovrebbero valutare la durata dell'effetto antitussivo della morfina e la sua sicurezza a lungo termine.

Bibliografia
1. Ryerson CJ, Abbritti M, Ley B, et al. Cough predicts prognosis in idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology 2011;16:969-75
2. Morice AH, Menon MS, Mulrennan SA, et al. Opiate therapy in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:312-5.
3. Saunders P, Wu Z, Fahy WA, et al. The burden and impact of cough in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis of the prospective observational PROFILE study. Ann Am Thorac Soc 2023;20:1267-73.
4. Hope-Gill BDM, Hilldrup S, Davies C, et al. A study of the cough reflex in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:995-1002.
5. Maher TM, Avram C, Bortey E, et al. Nalbuphine tablets for cough in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. NEJM Evid 2023;2:EVIDoa2300083.