La polmonite interstiziale non specifica (NSIP) è un pattern anatomo-patologico delle interstiziopatie polmonari (ILD) caratterizzato dalla presenza di fibrosi e infiltrato cellulare infiammatorio, prevalentemente rappresentato da linfociti e temporalmente uniforme (1,2). Il pattern patologico NSIP è comune alle ILD associate a malattie del tessuto connettivo (CTD-ILD), alla polmonite interstiziale idiopatica con caratteristiche autoimmuni (IPAF) e ad alcune ILD idiopatiche (iILDs). Sebbene sia necessaria la biopsia polmonare per porre diagnosi formale di NSIP, spesso i rischi della biopsia polmonare superano i benefici di stabilire una diagnosi sicura, e la diagnosi si basa sull'integrazione di dati clinici, di laboratorio e radiologici nell’ambito di una discussione multidisciplinare (MDD). Il pattern radiologico NSIP si valuta attraverso l’esecuzione di una TC torace ad alta risoluzione (HRCT), e viene definito come anomalie reticolari prevalentemente basali con estensione peri-broncovascolare e risparmio subpleurico, associate a opacità a vetro smerigliato (2,3). Le risposte al trattamento di questa entità patologica si basano tutte su studi clinici effettuati sull’interstiziopatia correlata alla sclerosi sistemica (SSc-ILD), dove il pattern NSIP risulta essere il più comune. La terapia immunomodulante con micofenolato mofetile (MMF) è attualmente la terapia di prima linea più comune nella CTD-ILD, nell'IPAF, e in alcuni pazienti con ILD idiopatica con pattern NSIP. Nei pazienti con CTD-ILD che non rispondono al trattamento di prima linea, il rituximab può essere utilizzato come terapia di salvataggio (4), dal momento che spesso vengono ritrovati depositi di immunoglobuline e infiltrati di linfociti CD20+ nei pazienti con pattern patologico NSIP (5).
EVER-ILD è uno studio clinico randomizzato controllato, di fase 3, condotto in 17 centri francesi specializzati in ILD, che valuta l’efficacia e la sicurezza della terapia combinata rituximab e MMF rispetto al MMF da solo, in pazienti con ILD con pattern NSIP o HRCT simil-NSIP, già trattati con glucocorticoidi o immunosoppressori. L'endpoint primario di questo studio era la variazione della capacità vitale forzata (FVC assoluta % predetta) dal basale al termine dei 6 mesi di trattamento. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il cambiamento del questionario sulla qualità della vita, le dosi cumulative di glucocorticoidi nel periodo di trattamento di 6 mesi, le variazioni di FVC (mL) e i cambiamenti dal basale a 6 mesi nelle scale analogiche visuali (da 0 a 10 cm) per dispnea e tosse, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO; % predetta), il test del cammino di 6 minuti, gli autoanticorpi, il conteggio linfocitario CD19 nel sangue e le γ-globuline sieriche. Sono stati arruolati pazienti con pattern patologico NSIP o un pattern HRCT simil-NSIP nel contesto di una diagnosi di CTD-ILD o polmonite interstiziale idiopatica, a sua volta suddivisa in 1) IPAF, per i pazienti che mostravano evidenze di autoimmunità senza soddisfare i criteri per una CTD definita; e 2) polmonite interstiziale senza una causa identificata (iILD). Sono stati esclusi i pazienti che presentavano un pattern tipico o probabile di “usual interstitial pneumonia” (UIP).
Sono stati randomizzati 126 pazienti a ricevere rituximab (1000 mg) o placebo il giorno 1 e il giorno 15 in aggiunta a MMF (2 g al giorno) per 6 mesi. I pazienti sono stati divisi nei MDD dei centri di ricerca nei gruppi CTD (35%), IPAF (30%) e iILD (35%). All'interno del gruppo CTD-ILD, la maggior parte dei pazienti (53%) aveva una diagnosi di sclerosi sistemica. L'interruzione di MMF prima dei 6 mesi è stata più frequente nel gruppo rituximab+MMF (22%) rispetto al gruppo placebo+MMF (15%). È stata evidenziata una differenza significativa nel cambiamento della FVC% predetta a 6 mesi, e nel dettaglio è risultato +1,60±1,13 nel gruppo rituximab+MMF rispetto a -2,01±1,17 nel gruppo placebo+ MMF (p=0,0273). La variazione della FVC (mL) a 6 mesi è stata coerente con il risultato dell'outcome primario. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata maggiore nel gruppo rituximab+MMF rispetto al gruppo placebo+MMF. La dose cumulativa media di glucocorticoidi durante i 6 mesi è risultata essere maggiore per il gruppo placebo+MMF (p=0,20). Non è stata osservata alcuna differenza significativa nel cambiamento dal basale a 6 mesi della distanza percorsa in 6 minuti, DLCO, dispnea e tosse, estensione della ILD alla HRCT. La diminuzione dei conteggi CD19 dal basale a 6 mesi era significativamente maggiore nel gruppo rituximab+MMF rispetto al gruppo placebo+MMF.
Gli eventi avversi più frequenti in entrambi i gruppi sono risultati disturbi non infettivi del tratto respiratorio e disturbi cardiaci. Sono state segnalate nove infezioni nel gruppo rituximab+MMF (di cui tre polmoniti e due infezioni da virus influenzale) e quattro infezioni nel gruppo placebo+MMF (tre polmoniti, una sepsi). Nessun evento avverso grave fatale è stato valutato come possibilmente correlato alla combinazione di rituximab e MMF.

Conclusioni
In conclusione, la combinazione Rituximab+MMF, oltre a migliorare la funzione respiratoria (+3,6% predetto e 100 mL), ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione, principalmente riducendo la frequenza della prima esacerbazione. Il profilo di sicurezza del rituximab è stato simile a quello descritto negli studi precedenti, e la combinazione di rituximab e MMF non ha determinato un maggior numero di eventi avversi. La tendenza a una maggiore frequenza di intolleranza a MMF nel gruppo MMF+rituximab rispetto al gruppo MMF+placebo potrebbe essere correlata a un potenziale effetto del rituximab sulla farmacocinetica di MMF, da approfondire con ulteriori studi. Si può quindi concludere che la combinazione di rituximab e MMF può essere una strategia ragionevole per i pazienti con una diagnosi di ILD con pattern NSIP.

Bibliografia
1. American Thoracic Society, European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304. 
2. Travis WD, Hunninghake G, King TE, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: report of an American Thoracic Society project. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1338-47.
3. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733-48.
4. Narváez J, LLuch J, Molina-Molina M, et al. Rituximab as a rescue treatment added on mycophenolate mofetil background therapy in progressive systemic sclerosis associated interstitial lung disease unresponsive to conventional immunosuppression. Semin Arthritis Rheum 2020;50:977-87.
5. Keogh KA, Limper AH. Characterization of lymphocyte populations in nonspecific interstitial pneumonia. Respir Res 2005;6:137.