La proteinosi alveolare polmonare (PAP) è una malattia rara causata dall’accumulo di surfattante negli alveoli per mancata clearance da parte dei macrofagi, processo controllato dal granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). La forma autoimmune di proteinosi alveolare polmonare (aPAP) è la più frequente (90% dei casi) (1), individuata dalla presenza di anticorpi anti-GM-CSF nel siero, che bloccano la segnalazione GM-CSF, impedendo così da un lato l’attività di clearance dei macrofagi, dall’altro l’attivazione costitutiva dei neutrofili nella difesa immunitaria. Il progressivo accumulo di surfattante determina il caratteristico aspetto TC di “crazy paving” (2) e induce l’insorgenza di dispnea, tosse e astenia. Sebbene in una piccola percentuale di casi si osservi una regressione spontanea, nella maggior parte dei casi si rende necessario il lavaggio polmonare totale (WLL – whole lung lavage) per ripulire il polmone dal surfattante accumulato. Il lavaggio si esegue infondendo nel polmone alti volumi di soluzione fisiologica (tipicamente ≥30 L in quote di 500-1000 ml alla volta) (3) che viene poi fatta defluire. La procedura richiede l’intubazione selettiva di uno dei polmoni per permettere una adeguata ventilazione mentre si esegue il lavaggio del polmone controlaterale.
Il WLL elimina il surfattante accumulatosi nel polmone, ma non ne previene la formazione dal momento che non agisce sui meccanismi causali, per cui i pazienti tipicamente richiedono lavaggi ripetuti a intervalli variabili con una media di 18 mesi (4).Lo studio in oggetto riguarda un nuovo farmaco, il GM-CSF ricombinante umano inalatorio. La molecola agisce ripristinando la segnalazione GM-CSF con l’obiettivo di prevenire così l’accumulo di surfattante e viene somministrata con un nebulizzatore. Nello studio sono stati arruolati 18 pazienti. I criteri di inclusione erano, oltre alla maggiore età:
Nello studio sono stati arruolati 18 pazienti. I criteri di inclusione erano, oltre alla maggiore età:
• Diagnosi di aPAP con estensione moderato-grave alla TC con istologia o lavaggio bronco-alveolare (BAL) coerente con proteinosi alveolare e
• PaO2 <60 mmHg o >60 mmHg con SpO2 <90% oppure un declino della SpO2 ≥5% sotto sforzo.
I criteri di esclusione erano gravidanza o allattamento, altra malattia respiratoria alla base dell’insufficienza respiratoria (es enfisema, fibrosi polmonare o embolia) o comorbidità cardiache, metaboliche o di altra natura che potessero interferire con lo studio.
Lo studio è di tipo prospettico, randomizzato, caso-controllo con un rapporto 1:1. I due bracci erano:
• Trattamento con sargramostim inalatorio (gruppo rGM-CSF)
• Trattamento “standard” con controlli periodici fino a necessità di WLL

Importante notare che tutti i pazienti sono stati sottoposti a WLL al baseline, a seguire il gruppo di controllo è stato sottoposto solo a periodici follow-up, mentre il gruppo rGM-CSF è stato trattato con sargramostim inalatorio dapprima in una fase di induzione ad alto dosaggio (250 mcg giornalieri per 7 giorni consecutivi a settimane alterne per 12 settimane iniziando a 1 settimana dal baseline), seguito da un wash-out di 4 settimane e poi una fase di mantenimento di 4 settimane (250mcg al giorno al giorno 1 e 3 di ogni periodo di 14 giorni per 6 mesi). Indifferentemente dal braccio di randomizzazione, i pazienti sono stati sottoposti a WLL “di salvataggio” in caso di necessità secondo gli stessi criteri funzionali considerati per l’inclusione nello studio.
L'obiettivo primario dello studio era il tempo in mesi tra il primo WLL e il primo WLL successivo (“time to rescue WLL”). Gli outcome secondari includono una serie di misure funzionali respiratorie (Dl_CO, PaO₂, etc.), punteggi radiologici alla TC, emocromo, concentrazione sierica di anticorpi anti GM-CSF e altri biomarcatori.
L’analisi statistica è stata eseguita secondo il principio di “intention-to-treat”, con come end-point primario da differenza mediana tra il “time to rescue WLL” dei due gruppi studiati.
Per lo studio sono stati valutati 30 pazienti, di cui 18 sono risultati candidabili e di questi 16 hanno completato lo studio (un caso e un controllo si sono ritirati per motivi personali).
Nel gruppo di trattamento, 7 pazienti hanno completato il follow-up di 30 mesi senza necessità di WLL, mentre 1 paziente ha richiesto WLL. Nel gruppo di controllo è accaduto esattamente l’opposto: solo un paziente ha completato il follow-up di 30 mesi senza necessità di WLL, mentre sette pazienti hanno richiesto WLL con una mediana di 18 mesi (6-28) tra il WLL di base e quello di salvataggio. Nei pazienti trattati, inoltre, è stato osservato un maggiore miglioramento della PaO₂ e Dl_CO, nonché dei dati bioumorali, ma non un miglioramento statisticamente significativo degli altri parametri.
Il farmaco è stato ben tollerato e mai associato a broncospasmo o reazioni allergiche o effetti avversi.

In conclusione, questo studio dimostra che l’utilizzo del sargramostim inalatorio nella aPAP è sicuro e ben tollerato e permette di allungare gli intervalli tra lavaggi polmonari totali nei pazienti affetti da aPAP. Anche se ha coinvolto un numero limitato di pazienti, lo studio aggiunge un altro tassello importante alla valutazione dell’utilità dei farmaci GM-CSF ricombinanti (sargramostim e anche molgramostim). Altri studi interessanti sull’argomento includono IMPALA e PAGE. 

Bibliografia

1. McCarthy C, Carey BC, Trapnell BC. Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:1016-35.
2. Raju S, Ghosh S, Mehta AC. Chest CT signs in pulmonary disease. Chest 2017;151:1356-74.
3. Awab A, Khan MS, Youness HA. Whole lung lavage—technical details, challenges and management of complications. J Thorac Dis 2017;9:1697-706.
4. Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, et al. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2004;23:526-31.