L’obiettivo di questa review di autori delle diverse province del Canada è di fornire considerazioni pratiche per la diagnosi ed il trattamento delle Pneumopatie Interstiziali Diffuse (Interstitial Lung Disease, ILD) fibrosanti durante la pandemia COVID-19 e di descrivere l’impatto della pandemia sulla ricerca clinica e traslazionale. La situazione è in rapida e continua evoluzione, le evidenze per fornire raccomandazioni specifiche sono limitate e gli autori ci tengono a precisare che le loro indicazioni sono di tipo pratico e possono essere modificate nel mentre si formano nuove evidenze sulla patologia COVID-19. Si affrontano in sintesi vari argomenti.

Diagnosi: lo scopo è minimizzare i ritardi nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con ILD fibrosante evitando però i contatti non necessari con il servizio sanitario. In aree dove il COVID-19 è diffuso è appropriato ridurre il contatto del paziente con il personale sanitario. Ad esempio, il paziente può essere sottoposto al prelievo ematico su appuntamento anche su prenotazione online e così per i referti, la spirometria e la TAC compatibilmente con la situazione relativa ad esami non differibili. Per gli esami più invasivi come broncoscopia con Lavaggio Broncoalveolare (BAL), Criobiopsia o Biopsia chirurgica (SLB) si procede dopo diagnosi multidisciplinare che in Canada, date le distanze tra i vari centri, avviene da tempo via web. Se il paziente ha ricevuto una diagnosi confidente al 90% non si ricorre a biopsia; se la diagnosi è confidente tra il 50% e 89% può essere indicato procrastinare l’accertamento e considerare di iniziare comunque il trattamento; per paziente con confidenza diagnostica al 50% o meno la decisione se procedere ad accertamento BAL o bioptico sarà presa tenendo conto delle possibili complicanze e del carico per le strutture sanitarie e dovrà tenere conto delle indicazioni alle procedure di sicurezza (1).

Trattamento: la patogenesi della Severe Acute Respiratory Syndrome(SARS)-CoV-2 non è completamente conosciuta, ma ad ora è stabilito che il virus entra nella cellula epiteliale alveolare ed endoteliale legandosi al recettore ACE2, si replica ed invade altre cellule attivando la risposta immunitaria cellulare ed umorale dando così origine alla tempesta citochinica (2). Tale cascata di eventi ha implicazione sia per la terapia immunosoppressiva per le ILD correlate a malattie autoimmuni che per la terapia antifibrosante per la Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) ed eventualmente sclerodermia con interstiziopatia fibrosante.
Terapia immunosoppressiva nelle ILD, quindi prednisone, micofenolato, azatioprina, ciclofosfamide e rituximab: ci sono dati limitati sull’impatto che tali terapie possono avere sulle infezioni virali, mentre è noto che le infezioni respiratorie virali possono essere più gravi nei pazienti immunocompromessi (3), ma questo non si è verificato nella SARS nel 2002 e nella MERS nel 2013 (4). Nella infezione da COVID-19 i pazienti in trattamento pregresso con farmaci immunosoppressori non sembrano avere rischio aumentato di polmonite grave e ciò ha sollevato la questione se la severità della malattia sia correlata all’esagerata risposta immunitaria. In assenza di dati certi che sicuramente saranno elaborati in futuro, gli autori consigliano di iniziare la terapia immunosoppressiva nei pazienti con ILD in malattia autoimmune evitando i corticosteroidi e mantenendo i farmaci immunosoppressori al dosaggio minimo per il controllo dei sintomi.
Terapia antifibrosante: non ci sono dati sull’impatto degli antifibrosanti (nintenabid e pirfenidone). Tuttavia una linea di ricerca si sta occupando della relazione tra i farmaci e i recettori ACE ed ACE2. Il virus COVID-19 ha elevatissima affinità per il recettore ACE2 presente nelle cellule alveolari ed endoteliali. ACE2 ha un meccanismo regolatore di ACE e livelli aumentati di ACE sono presenti nell’IPF e la perdita di ACE2, per così dire “saturato” dal virus, porterebbe ad un danno a carico delle cellule alveolari. Perché il virus si replichi è necessaria una proteina di membrana citoplasmatica TMPRSS che può essere bloccata da un inibitore delle proteasi.

Monitoraggio: il trattamento con antifibrosanti prevede un monitoraggio clinico e funzionale, e le terapie immunosoppressive anche sierologico per gli effetti collaterali come l’epatotossicità. Viste le considerazioni precedenti in aree ad alta diffusione COVID deve essere privilegiato il dato clinico. Per le terapie non farmacologiche le autorità sanitarie canadesi hanno predisposto un modulo semplificato per la somministrazione dell’ossigenoterapia domiciliare che può essere richiesto anche dal Medico di medicina territoriale in questo periodo: inoltre i pazienti vengono monitorati con procedura telematica e così anche le associazioni di sostegno ai pazienti si sono attivate per conferenze ed incontri via web.

Trapianti: in considerazione del rischio per il ricevente di contrarre l’infezione da COVID dopo il trapianto e per il ridotto accesso alle strutture sanitarie per il necessario monitoraggio molti programmi hanno scelto di posticipare l’effettuazione di trapianti.

Infezione da COVID-19 in pazienti con ILDf: la maggioranza dei pazienti Covid presenta sintomi lievi, febbre, tosse, dispnea (81%), mentre il 14% presenta distress respiratorio ed ipossiemia e il 5% sviluppa insufficienza respiratoria grave. Al momento non ci sono dati che chiariscano se pazienti con ILDf abbiano un decorso diverso o manifestazioni più gravi. Particolare attenzione dovrà essere prestata ai pazienti ILDf con peggioramento del quadro clinico per diagnosi differenziale tra aggravamento della malattia, polmonite COVID o eventi tromboembolici data la possibilità di coagulopatia sia per COVID che per ILD.

La ricerca ai tempi della pandemia COVID-19: gli autori riferiscono come molti studi clinici per la terapia farmacologica di ILDf siano stati sospesi per la impossibilità del monitoraggio previsto, ma altri hanno modificato il protocollo consentendo un approccio al paziente reclutato via web, altri hanno sospeso l’arruolamento. Evidente la ricaduta non solo per l’aspetto strettamente clinico, ma per la riduzione di fondi per i ricercatori, particolarmente per i giovani a contratto. Gli autori prevedendo un lungo periodo di limitato accesso alle strutture sanitarie propongono l’organizzazione degli studi via web.

Impatto COVID-19 in pazienti con ILDf: gli autori ribadiscono come non ci siano dati su come COVID possa influenzare il decorso di ILDf e come la comprensione dei fattori di rischio e del decorso della malattia sia necessario per guidare le decisioni cliniche ed informare i pazienti. A tale scopo è stata individuata una lista di priorità di ricerca:

• Impatto di COVID-19: l’infezione virale causa ILD quali organizing pneumonia, fibrosi polmonare e quali sono i fattori di rischio?
• Impatto di COVID-19 su ILD: l’infezione virale influisce sulla progressione della malattia e sulla mortalità?
• Biologia di COVID-19 e ILD: le terapie antifibrosanti che preservano dal danno le cellule alveolari tipo 2 possono agire anche nella fibrosi da COVID? Il recettore ACE2 è protettivo per la fibrosi polmonare ed è ridotto nella IPF, e la riduzione dei recettori ACE2 potrebbe proteggere dalla polmonite fibrosante da COVID?
• Impatto dei farmaci immunomodulatori e antifibrosanti: i farmaci immunomodulatori predispongono ad infezione da COVID o piuttosto proteggono il parenchima polmonare dalle manifestazioni acute e croniche da COVID-19? Quali gli effetti della terapia corticosteroidea nelle prime fasi dell'infezione? Le terapie antifibrosanti possono avere un impatto nello sviluppo della fibrosi post COVID?

Per concludere con l’ottimismo della volontà, gli autori evidenziano l’opportunità di un miglioramento delle pratiche quali lo sviluppo e la diffusione della medicina telematica estesa alle comunità più remote (siamo in Canada, ma il progetto avrebbe grande valore anche in Italia). Un importante risultato è già stato raggiunto concentrando le comunità mediche da tutto il mondo su un obiettivo comune e consentendo in tempo reale la diffusione e l’aggiornamento delle conoscenze. COVID-19 ha connesso la comunità scientifica e ci lascia la speranza di poter attraversare la crisi con successo e servire i nostri pazienti anche meglio in un prossimo futuro.

Bibliografia

• Failla G, Corcione N. Broncoscopia e COVID-19: aspetti pratici per la messa in sicurezza dei pazienti e degli operatori. AIPOTUBE https://www.youtube.com/watch?v=VusLFvdGj7U
• Poletti V. COVID-19: Patogenesi, il punto di vista dello Pneumologo. AIPOTUBE https://www.youtube.com/watch?v=mU5bXkD9tNM
• Kaltsas A, Sepkowitz K. Community acquired respiratory and gastrointestinal viral infections: challenges in the immunocompromised host. Curr Opin Infect Dis 2012;25:423-30.
• D’Antiga L. Coronaviruses and immunosuppressed patients. The facts during the third epidemic. Liver Transpl 2020. doi: 10.1002/lt.25756. [Epub ahead of print].
• Patel AB, Verma A. COVID-19 and angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptors blockers. What is the evidence? JAMA 2020. doi: 10.1001/jama.2020.4812. [Epub ahead of print].