Ho trovato interessante il lavoro di Desai O. e colleghi, intitolato The role of immune and inflammatory cells in idiopathic pulmonary fibrosis, poiché raccoglie le evidenze disponibili inerenti al contributo del sistema immunitario allo sviluppo della fibrosi polmonare idiopatica (IPF). Questo perché storicamente vi sono numerose “prove” che negano l’evidenza di un meccanismo immunologico alla base dell’IPF. Tutto ciò non basta per dire che il sistema immunitario non sia completamente coinvolto. Al contrario, il peggioramento dei risultati clinici con l’immunosoppressione classica suggerisce invece che alcune risposte immunitarie potrebbero essere protettive e altre potrebbero essere dannose.

I macrofagi
I macrofagi giocano un ruolo centrale nelle risposte di tipo fibrotico: stimolano l’accumulo di fibroblasti, regolano l’attivazione delle cellule epiteliali, producono mediatori solubili che regolano le risposte fibrotiche attraverso interazioni con cellule apoptotiche, in un processo denominato efferocitosi, in cui si attiva la trascrizione del TGFβ. Secernono svariate citochine e chemochine, mediatori lipidici (eicosanoidi), partecipano al rimodellamento dell’ECM (Extracellular Matrix) producendo metallo-proteinasi, al riciclo del collagene e del surfattante alveolare.  

PAMP (Pathogen-Associated-Molecular-Patterns)
Le cellule dell’immunità innata acquisiscono caratteristiche pro-fibrotiche attraverso il riconoscimento dei PRR (Pattern Recognition Receptor). I ligandi per i PRR sono di due tipi. Quelli che derivano dai microorganismi (PAMP) e quelli derivati da cellule e tessuti lesionati (DAMP).
In questo contesto è stato postulato un ruolo per i virus, come l’Ebstein-Barr che sembra maggiormente espresso nel BAL e nei tessuti di pazienti affetti da IPF o come il Citomegalovirus o come l’Herpesvirus.
Ruolo dei batteri. Si è evidenziata una relazione tra la carica batterica totale e prognosi peggiore in pazienti IPF, in particolare per microorganismi tra cui Veilonella, Haemophilus e Neisseria, ma anche alcuni sierotipi di Stafilococco e Streptococco. Oltre a ciò, sta prendendo sempre più piede il concetto di microbioma e di terapie antibiotiche per ridurre la carica batterica. Risposte immunitarie nascono anche in assenza di patogeni invasori, attraverso l’azione dei DAMP.

Neutrofili
La neutrofilia nel BAL è associata ad una mortalità precoce nell’IPF; la concentrazione della CXCL-8 nel BAL, proteina chemo-attraente i neutrofili, è aumentata nell’IPF. I livelli di citocheratina 19, marker di danno epitelio-alveolare, correla nel BAL con i neutrofili, suggerendo una relazione tra i neutrofili ed il danno epiteliale. Inoltre, i neutrofili concorrono allo sviluppo di fibrosi partecipando al turnover dell’ECM. Nei pazienti con IPF, nel BAL, è aumentata l’elastasi neutrofilica, che è in grado di creare vari DAMP attraverso la degradazione delle componenti dell’ECM; inoltre l’elastasi neutrofilica può indurre la proliferazione dei fibroblasti e la differenziazione dei miofibroblasti. I neutrofili controllano anche l’omeostasi dell’ECM attraverso la regolazione del bilanciamento tra metallo-proteinasi e inibitori delle metallo-proteinasi. Un’altra funzione pro-fibrotica è la creazione delle trappole neutrofiliche extra-cellulari (NET).

Fibrociti
I fibrociti sono cellule progenitrici mesenchimali, che possono differenziarsi in fibroblasti e miofibroblasti; aumentano in condizioni patologiche come l’IPF. Sono capaci di produrre ECM e mostrare funzioni dei miofibroblasti, esprimono recettori per chemochine, producono citochine infiammatorie e chemochine, partecipano alla presentazione dell'antigene e all'angiogenesi, e possono attivare i fibroblasti per via paracrina.

Cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC)
Le MDSC hanno azione soppressiva sulle cellule T. Promuovono l’espansione delle cellule Treg, frenano l’attivazione delle cellule T e sono associate a una serie di malattie caratterizzate da fibrosi e rimodellamento patologico. Elevate concentrazioni di MDSC nel sangue periferico si associano ad una scarsa funzionalità polmonare nei pazienti IPF.

Cellule linfoidi innate (ILC-1/2/3)
Le ILC-2 possono rilasciare grandi quantità di IL-13, suggerendo quindi un potenziale ruolo nella fibrosi polmonare.

Immunità acquisita
Il ruolo dei linfociti nella fibrosi è controverso: le terapie immunomodulatorie sono fallite nel migliorare la prognosi dell’IPF e i linfociti non sono necessari per lo sviluppo della fibrosi indotta sperimentalmente nei topi.

Linfociti T
Rispetto agli individui sani, il tessuto polmonare e il BAL di pazienti con IPF presentano un aumento di diverse popolazioni di linfociti T. In particolare, nei pazienti con IPF abbiamo una ridotta espressione del CTLA-4 e della molecola costimolatoria CD28 sulle cellule T circolanti, ed entrambe si associano ad outcome negativi.

Cellule Th1/Th2
Le proporzioni relative delle cellule Th1 e Th2 potrebbero agire sull’equilibrio tra lesione e riparazione, essendo le risposte Th1 considerate anti-fibrotiche, le Th2 pro-fibrotiche. Ad esempio, le cellule Th1 rilasciano IL-12, che è un potente induttore di IFNγ; inoltre l’attenuazione della differenziazione Th1 aumenta il danno polmonare indotto da bleomicina. Al contrario, le citochine Th2, IL-4 e IL-13, stimolano la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di collagene e la differenziazione miofibroblastica.

Cellule Th17
Le cellule Th17 producono citochine, come IL-17 e IL-22, che sono citochine difensive in condizioni infettive, ma promuovono anche patologie infiammatorie come le forme autoimmuni. IL-17 stimola la produzione di ECM, la deposizione del collagene e la mediazione del segnale del TGFβ. IL-22 sembra invece avere un ruolo protettivo nel modello animale.

Cellule T regolatorie
Le Treg producono sia IL-10 sia TGFβ1, per cui possono promuovere o sopprimere la fibrosi. Uno studio del 2009 ha mostrato una marcata soppressione di cellule funzionali CD4+ CD25highFoxP3+ nel BAL e sangue di pazienti IPF. Tuttavia, studi più recenti hanno mostrato un aumento di Treg e uno squilibrio dell’asse Treg/Th17 nei pazienti IPF.

Cellule B
Una varietà di autoanticorpi mirati ad epitopi sono stati riportati in IPF, tra cui proteine ​​strutturali delle cellule, come la desmoplachina e la periplachina. La presenza di autoanticorpi con titolo significativo sostanzialmente esclude la diagnosi di IPF, tuttavia i pazienti con basso titolo autoanticorpale hanno prognosi peggiore. Inoltre il BAFF (fattore di attivazione delle cellule B) è aumentato nei pazienti con IPF.

Conclusione
Le cellule epiteliali sono il sito primario della lesione e riparazione fibrotico/aberrante dell’IPF, i fibroblasti sono il ​​driver della deposizione e del rimodellamento della matrice, tuttavia il sistema immunitario partecipa anch’esso alla patogenesi della malattia in tutte le sue fasi, sia di danno sia di riparazione esagerata, però con modalità più sfumate ed eterogenee. Questo aspetto, combinato con la relativa facilità di isolare le cellule e i relativi secreti nel BAL e nel sangue, rende il sistema immunitario un’area interessante per lo sviluppo di terapie personalizzate basate sull'immunopatogenesi e monitorate usando biomarcatori.