Le Pneumopatie Interstiziali Diffuse (PID) o Interstitial Lung Diseases (ILDs) sono comuni nelle malattie connettivali con prevalenza variabile in differenti popolazioni anche per i diversi criteri di inclusione nelle casistiche presentate in letteratura e vengono comunque classificate come Connective Lung Diseases - Interstitial Lung Diseases (CLD-ILDs). Tuttavia ci sono pazienti con ILDs che pur presentando alcuni sintomi e/o esami sierologici significativi non possono essere identificati con una specifica patologia del connettivo e rientrano nel gruppo delle Undifferentiated Connective Tissue Diseases (UCTDs). Il termine UCTD si riferisce a malattie autoimmuni non classificabili che tuttavia mostrano alcuni aspetti clinici o sierologici associati con CTDs tipiche quali Lupus, Sistemic Sclerosis, Dermatomiositys, Polimyositis, Reumatoid Arthritis o altre patologie connettivali di origine autoimmune. Così come le CTDs, anche le UCTDs presentano quadri patologici polmonari e particolarmente ILDs.
Queste patologie polmonari in corso di UCTD sono state classificate con nomenclature differenti fino alla pubblicazione (1) del consenso raggiunto dalla task force ATS/ERS su Undifferentiated form of CTD-ILD che ha proposto il nuovo termine di Interstitial Pneumonia with Autoimmune Features (IPAF) e criteri identificativi per l’imaging radiologico con High Resolution Computed Tomography (HRTC), anatomopatologici, coinvolgimento multicompartimentale di altri organi toracici compresi pleura, pericardio, vie aeree e vascolari. Da notare come nelle recentissime linee guida ATS/ERS/JRS/ALAT (2) IPAF venga definita “a research definition that requires validation”.
L’articolo in questione affronta la definizione e classificazione di IPAF, gli aspetti istologici e l’impatto sulla diagnosi e la prognosi: proviene dal Brasile e dunque esula un po' dai “soliti noti” in letteratura sull’argomento, ma offre a mio avviso un’eccellente puntualizzazione nello specifico delle patologie che possono essere identificate come IPAF e punti di discussione estremamente pertinenti alle questioni attuali in materia di PID anche alla luce dei recentissimi aggiornamenti delle linee guida sulla Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) (2).
Viene riportata la tabella dei parametri identificativi per IPAF, a partire dai criteri di inclusione irrinunciabili (a priori):

• presenza di ILD (radiologica o bioptica);
• assenza di elementi per diagnosi di una specifica CTD;
• esclusione di diagnosi alternativa;
• presenza di uno o due aspetti clinici-sierologici che evidenzino U-CTD.

Di particolare interesse l’elenco dei segni clinici quali le fissurazioni della porzione distale delle dita (mano da meccanico), ulcerazione distale delle dita, segni di artrite infiammatoria e rigidità articolare al mattino per più di 60 minuti, teleangectasie palmari, fenomeno di Raynaud, edema digitale, rash cutaneo sulle superfici estensorie delle dita, che possono indirizzare alla presenza di malattia autoimmune.
La presenza di uno o due segni clinici o sierologici elencati nelle rispettive tabelle consentono la diagnosi di IPAF quando ovviamente siano presenti i criteri “a priori” sopradescritti.
Negli studi pubblicati su IPAF a partire dal 2015 il dominio morfologico patologico prevalente (HRTC o patologico) riscontrato è Usual Interstitial Pneumonia (UIP) definite o possible, seguito da Non Specific Interstitial Pneumonia (NSIP), ma sebbene questi  studi abbiano dimostrato la presenza in IPAF di un pattern UIP, questo non è esclusivo perché possono essere presenti altri quadri come polmonite interstiziale linfoide con centri germinali, infiltrazione linfoplasmocitaria diffusa e coinvolgimento multicompartimentale: l’infiltrazione plasmocitaria con centri germinali si osserva più frequentemente nei quadri UIP con autoanticorpi che nei quadri UIP-no anticorpi. Anche l’infiltrazione linfocitaria con aggregati linfoidi più presente, se non esclusiva, nei quadri UIP o NSIP suggerisce la possibilità di una patologia autoimmune: tale infiltrazione linfoide può essere osservata anche nelle zone fibrotiche, subpleuriche, lungo i setti interlobulari. In un recente studio (3) Adegunsoye ha proposto un metodo quantitativo (presenza di infiltrazione linfocitaria, almeno 40 plasmacellule in un campo a bassa definizione, più di due centri germinativi in campo ad alta definizione). Secondo l’Autore l’applicazione di questa metodologia con la rivalutazione istologica dei quadri sposterebbe alcune diagnosi da IPF a IPAF.
Tutti i comparti polmonari sono interessati nelle CTD, interstizio, vie aeree, pleura, circolo arterioso e venoso, e l’associazione di due comparti sarebbe suggestiva di patologia autoimmune e viene inclusa nei criteri di definizione di IPAF.
Il termine “coinvolgimento multicompartimentale” comprende ostruzione delle piccole vie aeree e bronchiolite evidenziate nelle prove di funzionalità respiratoria, vasculopatie polmonari non altrimenti spiegate quali ipertensione polmonare precapillare, ipertensione arteriosa polmonare, malattia polmonare venocclusiva, pleuriti e pericarditi versamentali o ispessimenti pleuropericardici evidenziati all’HRTC o all’ecografia.
Secondo alcuni Autori (4) la batteria di test di autoimmunità dovrebbe essere eseguita anche nel follow-up dei pazienti con IPF e IPAF in quanto in una quota rilevante di casi una CTD o U-CTD si è manifestata più tardi rispetto alla prima diagnosi.
In conclusione la recente introduzione del termine IPAF ha consentito l’identificazione di un gruppo di pazienti, prevalentemente di sesso femminile e di età < 60 anni, che a confronto con pazienti IPF hanno prognosi e andamento clinico differente.
Criteri prognostici in pazienti con IPAF sono (dati non univoci):

• presenza di pattern radiologico e/o morfologico UIP (HRTC o istologia) correla con prognosi peggiore così come età avanzata e passato tabagismo;
• presenza di pattern NSIP correla con prognosi migliore;
• IPAF risponde a terapia cortisonica ed immunosoppressiva;
• pazienti con IPAF e vasculopatia polmonare hanno prognosi peggiore rispetto a IPAF senza coinvolgimento vascolare;
• la vasculopatia polmonare in pazienti IPF non correla con prognosi peggiore;
• la presenza estesa di honeycombing in IPAF è significativa di prognosi peggiore.

L’identificazione (o il sospetto) di una patologia connettivale anche non caratterizzabile, e dunque l’esclusione della diagnosi di IPF, è compito in primis dello pneumologo e richiede la discussione multidisciplinare con la presenza dell’immunologo reumatologo soprattutto quando si tratti di paziente di sesso femminile, di età media con una nuova diagnosi di NSIP o UIP.

Bibliografia

1. Fischer A, Antoniou KM, Brown KK, et al.; ERS/ATS Task Force on Undifferentiated Forms of CTD-ILD. An official ERS/ATS research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Resp J 2015;46:976-98.
2. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al.; American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, Latin American Thoracic Society. Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis an official ATS/ERS/ALAT clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44-e68.
3. Adegunsoye A, Oldham JM, Valenzi E, et al. Interstitial pneumonia with autoimmune features: value of histopathology. Arch Pathol Lab Med 2017;141:960-9.
4. Bahmer T, Romagnoli M, Girelli F, et al. The use of auto-antibody testing in the evaluation of interstitialLung diseases (ILD) a practical approach for the pneumologist. Respir Med 2016;113:80-92.