Con questo articolo Wells e gli altri autori partecipanti all’IPF (Idiopathic Pulmonary Fibrosis) Consensus Working Group intervengono nell’acceso dibattito in corso per la ridefinizione diagnostica e nominale della IPF in attesa delle Linee Guida aggiornate da parte di ATS/ERS/JRS/ALAT. In un lavoro uscito in marzo su Lancet Respiratory Medicine (1) Wolters e coautori propongono un cambiamento radicale al nome IPF, sostenendo che il termine idiopatico sia superato, dal momento che si sono raccolti importanti elementi di conoscenza della patogenesi a livello genetico, cellulare e molecolare. Inoltre il termine fibrosi non evidenzierebbe il ruolo determinante della cellula epiteliale: secondo Wolters è infatti la disfunzione della cellula epiteliale (alveolare e bronchiolare) ad innescare la cascata di citochine che attiva la proliferazione e differenziazione fibroblastica con deposizione eccessiva di matrice extracellulare e la distruzione dell’architettura polmonare (1). Questi Autori propongono una ridefinizione di IPF che sottolinei il trigger epiteliale, ad esempio “Epithelial Driven Pulmonary Fibrosis …Primary Pulmonary Fibrosis”.
Wells e colleghi si dichiarano in questo articolo contrari a questa ridefinizione dell’IPF, che resta una malattia fibrosante del polmone di natura idiopatica. Cosa c’è in un nome? Quello che noi oggi chiamiamo IPF con un altro qualsiasi nome non cambia né patogenesi né comportamento clinico. Secondo Wells il punto centrale della discussione dovrebbe concentrarsi sulla risposta ai bisogni di pazienti non IPF ma con malattia fibrosante del polmone inesorabilmente progressiva.
L’IPF, sostiene Wells, rimane una malattia idiopatica perché se pure molto si è compreso dei meccanismi patogenetici, l’enigma IPF rimane irrisolto tranne che parzialmente per l’IPF familiare.
I meccanismi patobiologici riconosciuti nell’IPF includono un’alterata risposta immunitaria, l’esaurimento delle cellule T, l’attivazione fibroblastica, lo stress ossidativo, il rimodellamento vascolare, l’attivazione anomala dei macrofagi e mutazioni genetiche associate con l’accorciamento dei telomeri e dunque con la senescenza e si è compreso che il meccanismo responsabile dell’inizio della malattia può essere diverso da quello della progressione.
La futura ridefinizione di IPF dovrà essere guidata:

• dalla ricerca di biomarcatori reali e riproducibili, che aiutino ad identificare sottogruppi con endotipi e fenotipi comuni. Questo processo è chiamato da Wells “Splitting IPF and Precision Medicine”;
• dall’identificazione di meccanismi comuni ad IPF ed altre malattie fibrosanti progressive non IPF. Questo processo è chiamato “Lumping IPF with other fibrotic diseases: the progressive fibrotic phenotype”.

Il fenotipo fibrosante progressivo nelle malattie non IPF è caratterizzato dalla progressione durante il trattamento considerato corretto per la specifica patologia, ed include un sottogruppo in cui la fibrosi progredisce più lentamente.
L’overlap nel comportamento clinico, che definisce il fenotipo fibrosante progressivo, è rappresentato nel testo in un diagramma che include tutte le Pneumopatie Infiltrative Diffuse (PID), Non Specific Idiopathic Pneumonia (NSIP), Interstitial Pneumopaties with Autoimmune Features (IPAF), Connective Tissue Lung Disease (CT-LD) Sarcoidosis, Drug induced pneumopaties, fibrotic Hipersentivity Pneumonitis (HP) Unclassificable Lung Diseases. La considerazione finale è che la combinazione di diagnosi radiologica di Usual Interstitial Pneumonia (UIP) e gli aspetti istologici caratterizzanti forniscono una diagnosi di base, ma solo criteri clinici addizionali e l’osservazione della progressione di malattia possono definire il fenotipo fibrosante progressivo.
Nelle patologie fibrosanti il meccanismo patogenetico può variare, autoimmune nelle CTD-LD, inalazione di polveri organiche nella HP e così via. La risposta tissutale fibrosante è da riferire all’assenza di capacità riparativa della cellula epiteliale/endoteliale, mentre l’attivazione del fattore di crescita fibroblastico e la riprogrammazione epigenetica sono elementi comuni a tutte le patologie fibrosanti. In altre parole, è diverso il meccanismo del danno epiteliale primigenio, ma è comune il meccanismo di evoluzione fibrosante della malattia. Si sottolinea con la citazione dei diversi lavori di ricerca traslazionale pubblicati, che gli stessi meccanismi patobiologici che contribuiscono alla progressione della fibrosi nell’IPF coesistono nel fenotipo della malattia fibrosante progressiva nelle CLD-ILD, nell’HP cronica, nella sclerodermia, nell’artrite reumatoide.
Da questo punto di vista può essere più utile raggruppare diverse patologie polmonari fibrosanti (lumping) e identificare endo e fenotipi (splitting) per poter essere più precisi nella prognosi e nella terapia. La motivazione principale di questa proposta è consentire che pazienti con patologie fibrosanti progressive non IPF possano entrare nei trial dei farmaci antifibrosanti e quindi possano in futuro fruire del trattamento.
Concludendo, Wells e i suoi coautori riconoscono che l’area delle patologie fibrosanti del polmone è in continua evoluzione e che il consenso sulla terminologia è fondamentale: suggeriscono che l’iniziativa più importante sia espandere la definizione di IPF esplorando il fenotipo progressivo fibrosante e preservando il nome IPF come termine di paragone con le altre forme di ILD.
In questo lavoro è espressa l’opinione dell’IPF Consensus Working Group e insieme al precedente citato di Wolters (1) e all’iniziativa del White Paper della Fleischner Society (2), che pure propone cambiamenti nella nomenclatura, viene confermato un grande interesse per questo complesso argomento che ha la caratteristica di essere obbligatoriamente multidisciplinare. Certamente le nuove linee guida ATS/ERS/JRS/ATAL saranno in grado di raccogliere la complessità di questo dibattito ed elaborare le proposte in un quadro chiaro e fruibile dalla comunità coinvolta nella diagnostica e trattamento dell’IPF.

Bibliografia

1. Wolters PJ, Blackwell TS, Raghu G, et al. Time for a change: is idiopathic pulmonary fibrosis still idiopathic and only fibrotic? Lancet Respir Med 2018;6:154-60.
2. Lynch DA, Sverzellati N, Travis WD, et al. Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis; a Fleischner Society White Paper. Lancet Respir Med 2018;6:136-53.