Questo lavoro è particolarmente interessante per gli appassionati di Patologia Interstiziale Diffusa (PID) polmonare perché fa il punto sull'approccio terapeutico della patologia fibrosante non IPF (Idiopathic Pulmonary Fibrosis). Come la IPF, le patologie interstiziali diffuse fibrosanti correlate a malattie del connettivo (Insterstitial Pneumonia with Autoimmune Features, IPAF) e la polmonite cronica da ipersensibilità a carattere fibrosante hanno una prognosi infausta per la conseguente insufficienza respiratoria e le comorbilità associate. L’attenzione degli autori si concentra sulle opzioni terapeutiche.
Se prevale la componente infiammatoria c'è largo spazio terapeutico per i vari agenti immunosoppressivi (Tabella 1). Evidentemente non esiste efficacia degli agenti immunosoppressivi quando prevale l’aspetto fibrosante.
Quando la polmonite cronica da ipersensibilità presenta alla HRTC un pattern UIP (Usual Interstitial Pneumonia) con foci fibroblastici, bronchiectasie da trazione e presenza di honeycombing e non ha un antigene identificabile (60% dei casi secondo Reyerson) (1) la prognosi della malattia è decisamente peggiore ed è simile all'IPF. L’efficacia degli agenti immunomodulatori associati a cortisone, come azatioprina o il micofenolato, non ha evidenza sufficiente.
Uno studio recente di Keir e coll. in pazienti con fibrosi polmonare non IPF ha evidenziato un miglioramento dei parametri funzionali respiratori e una stabilizzazione della diffusione in pazienti con polmonite da ipersensibilità cronica trattati con rituximab, ma la casistica è davvero limitata (2). Non si esclude anche il ricorso al trapianto di polmone, poiché è descritta una casistica di 31 pazienti sottoposti a trapianto con una sopravvivenza a 5 a dell'89% (3).
Il ruolo dei farmaci antifibrosanti pirfenidone e nintenabid ad oggi non è stato presentato in letteratura.
Tra le IPAF la patologia interstiziale polmonare è frequente nella sclerosi sistemica ed esistono dati in letteratura sull'efficacia dei farmaci immunosoppressivi, quali ciclofosfamide e micofenolato. Sull'efficacia dei farmaci antifibrosanti è stato recentemente completato e pubblicato lo studio LOTUSS (4) il quale dimostra che il pirfenidone è stato ben tollerato e ha rallentato il declino in FVC (-0,5% nei pazienti trattati) e della DL_CO. Inoltre è in corso uno studio in doppio cieco di fase III, che ha da poco iniziato il reclutamento, relativo all'efficacia e la tollerabilità del nintenabid 150 mg bis/die (NCT 02597933).
Artrite reumatoide e ILD (Interstitial Lung Diseases). Sono in corso studi di confronto tra rituximab (anti-CD20) e altri farmaci anti-TNF. A partire dal giugno 2016 è stato aperto uno studio su sicurezza, tollerabilità ed efficacia del pirfenidone in pazienti con artrite reumatoide e ILD.
Per altre IPAF come le miositi e dermatomiositi esistono studi con ciclofosmamide orale, corticosteroidi e micofenolato, in associazione con tacrolimus in pazienti con sindrome mista miosite/anti-sintetasi. Piccoli studi retrospettivi evidenziano anche l’azione del rituximab sul miglioramento dell’FVC e la stabilizzazione dei valori della DL_CO.
Nel lavoro all'interno della Tabella 2 vengono presentati tutti i trial relativi a ILD fibrosanti e nella Tabella 4 tutte le potenziali terapie future e i trial in corso che riguardano soprattutto l’uso dei farmaci antifibrosanti. La tabella 5, altrettanto importante, revisiona diagnosi e trattamento delle comorbilità. A riguardo delle ILD fibrosanti nelle malattie del connettivo gli autori rilevano come si debba porre attenzione all'uso dei farmaci immunosoppressivi che possono anche avere effetti negativi.
Secondo il più recente modello patogenetico il marker per la sclerodermia è la progressione dell’infiammazione iniziale ad un environment che promuove un pattern fibrotico: l’interleuchina 4 potrebbe essere il marcatore nel BAL associato al declino della funzione polmonare. Anche il TGFbeta (Tumor Growth Factor beta) gioca un ruolo centrale nella progressione della malattia fibrosante, e può essere considerato il target per il trattamento con pirfenidone.
A conclusione di questa esposizione delle ipotesi più recenti per il trattamento delle ILD fibrosanti non IPF segnalo un recente, e credo unico, articolo sull'uso del pirfenidone nella CADM (Clinical Amyopatic Dermatomyositis) in pazienti con lesioni cutanee caratteristiche e con miosite assente o lieve che tendono a sviluppare una forma di interstiziopatia rapidamente progressiva (Rapid Progressive Interstitial Lung Disease, RPILD) con mortalità a 6 mesi intorno al 50%. Il gruppo di Shangay (Dipartimento di Reumatologia e Pneumologia) ha usato il trattamento con pirfenidone in aggiunta al trattamento convenzionale su 30 pazienti ottenendo dei risultati in linea con quanto riportato per le IPF (5).

Bibliografia

• Reyerson CJ, Vittinghoff E, Ley B, et al. Predicting Survival across chronic interstitial lung disease. Chest 2014;145:723-8.
• Keir GJ, Maher TM, Ming D, et al. Rituximab in severe, treatment-refractory interstitial lung disease. Respirology 2014;19:353-9.
• Kern RM, Singer JP, Koth L, et al. Lung Transplantation for Hypersensitivity Pneumonitis 2015;147:1558-65.
• Khanna D, Albera C, Fischer A, et al. An Open-label, Phase II Study of the Safety and Tolerability of Pirfenidone in Patients with Scleroderma-associated Interstitial Lung Disease: the LOTUSS Trial. J Rheumatol 2016;43:1672-9.
• Li T, Guo L, Chen Z, et al. Pirfenidone in patients with rapidly progressive interstitial lung disease associated with clinically amyopathic dermatomyositis. Sci Rep 2016;6:33226.