La BPCO rappresenta il 55% delle malattie respiratorie croniche ed è destinata a diventare la terza causa di morte a livello globale nel 2030. Rappresenta una patologia complessa ed estremamente eterogenea, dove la fenotipizzazione degli individui in base a caratteristiche cliniche o molecolari simili può aiutare a identificare coloro che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da specifiche strategie terapeutiche (1). La riabilitazione polmonare (RP) in BPCO è “un intervento completo, basato su una valutazione approfondita del paziente seguita da terapie personalizzate che includono, ma non si limitano a, allenamento fisico, educazione e modificazione del comportamento, progettati per migliorare le condizioni fisiche e psicologiche delle persone con malattia renale cronica e promuovere l'aderenza a lungo termine a comportamenti che migliorano la salute (2). La partecipazione alla RP è fortemente raccomandata per i pazienti con BPCO, in quanto in grado di migliorare i sintomi e la qualità della vita, ridurre le riammissioni ospedaliere e il rischio di mortalità dopo ospedalizzazione. Tuttavia anche in riabilitazione la risposta individuale al trattamento è molto variabile (3) e dipende da molti fattori correlati al paziente, come la gravità della malattia e la presenza di comorbidità, o legati alle caratteristiche del trattamento riabilitativo in termini di intensità e durata.
Nel tentativo di personalizzazione del trattamento sia terapeutico che riabilitativo, da alcuni anni  l’interesse si è rivolto alla fenotipizzazione del paziente BPCO. Iniziando da fenotipi clinici (enfisematosi, bronchitici, prevalenza di dispnea, fumatori/non fumatori, presenza di comorbilità, risposta alla terapia ecc.) a fenotipi funzionali (presenza di flusso limitazione, rapido decremento della funzione respiratoria, risposta ai broncodilatatori, iperinsufflazione, ipercapnia) o radiologici (enfisema, anormalità delle alte vie, anormalità vascolari) fino ad arrivare ad indagini biologiche e molecolari (Alfa 1 antitripsina, aumento eosinofili, neutrofili, PCR, anormalità del microbioma ecc.).
In questa “narrative review” che vi presento, viene posta attenzione alla ricerca di marcatori biologici che in modo traslazionale potrebbero rappresentare fattori predittivi di risposta al trattamento riabilitativo.
Il lavoro, con un’accurata revisione della letteratura, evidenzia che Interleuchina IL-6, IL-8, fattore di necrosi tumorale TNF-α, proteina C-reattiva (PCR) e fibrinogeno sono stati suggeriti come potenziali biomarcatori infiammatori sistemici in soggetti con BPCO. L’IL-6 e TNF-α sono aumentati in pazienti con BPCO e sono utili nel monitoraggio dell’infiammazione sistemica. IL-6 è anche associata a debolezza muscolare scheletrica ed è correlata alla gravità della malattia ed a esiti avversi.  L’IL-8 promuove il reclutamento dei neutrofili ed il suo aumento è correlato ad una peggiore funzionalità polmonare ed aumento delle riacutizzazioni. Il TNF-α è stato coinvolto nei meccanismi che portano alla perdita di massa muscolare scheletrica, spesso osservata nella BPCO. La PCR svolge un ruolo importante nei processi infiammatori e nelle risposte dell'ospite alle infezioni. In pazienti con BPCO i livelli di PCR sono associati alla gravità della malattia e alla capacità di esercizio. Il livello plasmatico di Fibrinogeno aumenta in risposta all'aumentata produzione di IL-6 e, nei pazienti con BPCO, è associato a una ridotta funzionalità polmonare e a una maggiore frequenza di riacutizzazioni severe. Anche lo stress ossidativo svolge un ruolo patogenetico cruciale nella BPCO  soprattutto durante le riacutizzazioni, determinando la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) non bilanciata da antiossidanti protettivi come la superossido dismutasi (SOD) e la glutatione perossidasi, ed innescando un circolo vizioso in cui le cellule danneggiate producono ulteriori ROS che provocano un’amplificazione del danno. Attenzione è stata volta anche a nuovi marcatori come chemerina e il microbiota intestinale. La chemerina è un'adipochina immunomodulatrice con proprietà sia pro che antinfiammatorie. Livelli più elevati di chemerina sono stati riportati nei pazienti con BPCO ospedalizzati, e sono risultati positivamente correlati con il numero di ricoveri ospedalieri nell'arco di sei mesi.
Ma l’'esercizio fisico influenza i biomarcatori infiammatori sistemici nella BPCO?
In studi su animali esposti a fumo cronico è stato osservato che l’allenamento all’esercizio riduce la produzione di citochine pro-infiammatorie (IL-6, TNF-α, ICAM-1 e VCAM-1) e incrementa la produzione di proteine antinfiammatorie come IL-10. La regolare attività fisica riduce anche lo stress ossidativo. Gli studi in vivo su pazienti con BPCO sono contrastanti, e probabilmente influenzati da intensità, durata e frequenza dell'esercizio, così come da stato di salute individuale e livello di forma fisica; i dati indicherebbero un’azione pro-infiammatoria nell’esercizio acuto e intenso, mentre un esercizio aerobico rispetto all’esercizio contro resistenza sarebbe in grado di ridurre TNF-α, IL-4, IL-6, e PCR. Anche l'espressione di chemerina è influenzata dall'esercizio fisico. Nei soggetti obesi, l'allenamento aerobico di 12 settimane riduce i livelli di chemerina e il rischio di malattie cardiometaboliche, inoltre l'effetto inibitorio dell'esercizio fisico regolare a lungo termine sui livelli di chemerina può rappresentare una via attraverso la quale la riabilitazione polmonare raggiunge i suoi effetti benefici nella BPCO. Anche il microbioma ha effetti diversi in risposta all’esercizio, suggerendo un potenziale ruolo come biomarcatore della risposta alla PR nella BPCO: l'esercizio moderato promuove un ambiente microbico intestinale favorevole, mentre l'esercizio ad alta intensità o prolungato può portare a un aumento della permeabilità intestinale e dell'infiammazione, con un impatto negativo sulla salute intestinale.
In conclusione, la revisione pone l’attenzione a un campo emergente e probabilmente fondamentale, che integra i principi della riabilitazione con le tecnologie omiche (4), la cosiddetta  “Rheabilomics” che correla le conoscenze di fattori genetici, modelli di espressione proteica  o alterazioni metaboliche con la gravità e l’evoluzione della malattia, e identifica meccanismi di risposta al trattamento che potrebbero migliorare le nostre strategie riabilitative e riuscire a personalizzare il trattamento.  Sicuramente questo richiede una forte integrazione di competenze di biologia molecolare, cliniche, radiologiche e di medicina riabilitativa, accanto a metodologie standardizzate sia nella raccolta dei campioni che nelle tecniche analitiche.
Un modello traslazionale potrebbe essere quello presentato in una review (5) pubblicata su Cells: l’articolo valuta i meccanismi coinvolti nella disfunzione muscolare in COPD con un modello integrativo di “Danno-Rigenerazione-Rimodellamento” che collega biologia e meccanismi a fenotipi clinici e riabilitativi.  Ma questo potrebbe essere materia per un nuovo commento di Lung Update.

Bibliografia

1. Christenson SA. COPD Phenotyping. Respir Care 7; 2023.
2. Rochester CL, Alison JA, Carlin B, et al. Pulmonary rehabilitation for adults with chronic respiratory disease. An official American Thoracic Society clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 208; 2023.
3. Spruit MA, Augustin IM, Vanfleteren LE et al. Differential response to pulmonary rehabilitation in COPD: multidimensional profiling. Eur Respir J 46; 2015.
4. Cao W, Zhang X, Qiu H. Rehabilomics: a state-of-the-art review of framework, application and future considerations. Front Neurol 14; 2023.
5. Gea J, Orozco-Levi M, Pascual-Guardia S, et al. Biological mechanisms involved in muscle dysfunction in COPD: an integrative damage–regeneration–remodeling framework. Cells14, 2025.