La toracoscopia medica (MT) rappresenta il gold standard diagnostico nella valutazione delle anomalie pleuriche parietali e dei versamenti pleurici di natura indeterminata. Spesso, tuttavia, richiede la presenza di un versamento sufficiente a garantire uno spazio pleurico adeguato al posizionamento del trequarti e l'ispezione visiva. I casi caratterizzati da un versamento pleurico minimo o assente, spesso associati ad aderenze dei foglietti pleurici, incrementano la complessità della procedura a causa della ridotta ampiezza dello spazio pleurico. In questi casi le linee guida raccomandano tuttora di indurre preventivamente uno pneumotorace artificiale per esporre la cavità pleurica e facilitare l'accesso. Sebbene studi retrospettivi e non controllati, anche di autori italiani, abbiano evidenziato che l'approccio senza pneumotorace artificiale (dry thoracoscopy) non comporti aumento dei rischi di complicanze o della durata dell'intervento, mantenendo tassi di successo dell'accesso pleurico comparabili ai pazienti con versamento, mancavano finora studi clinici randomizzati di confronto sull’efficacia e la sicurezza dei due approcci nei soggetti con versamento scarso o assente nella pratica clinica corrente.

Obiettivi dello studio
Scopo del lavoro era verificare se, nei pazienti con versamento pleurico minimo o assente candidati a toracoscopia medica, l'approccio senza induzione di pneumotorace artificiale (non-AP) risultasse non-inferiore alla tecnica tradizionale con precedente induzione dello pneumotorace artificiale (AP) in termini di tasso di successo dell'accesso pleurico.

Metodi
È stato effettuato uno studio clinico multicentrico, prospettico, randomizzato a singolo cieco e di non-inferiorità, condotto in sei ospedali cinesi tra il luglio 2021 e il novembre 2023 (registrato nel Registro Cinese degli Studi Clinici codice ChiCTR2000038708). Sono stati arruolati pazienti adulti con versamento pleurico essudativo a causa indeterminata e candidati a toracoscopia medica. Venivano esclusi quei pazienti con assenza di spazio pleurico determinato da aderenze, valutate secondo il sistema di punteggio Pleural Adherence Scoring (PAS) derivato dallo studio SIMPLE che, mediante ecografia toracica dinamica, valutando nove zone (corrispondenti al quinto, sesto e settimo o ottavo spazio intercostale lungo le linee ascellare anteriore, media e posteriore) e attribuendo un punteggio allo scorrimento pleurico (lung sliding presente 1 punto, dubbio 2 punti, assente 3 punti), ha stratificati i punteggi delle aderenze in non estese (PAS 9-20), estese (PAS 21–25) e aderenze complete (PAS 26–27), quest’ultimo criterio di esclusione. I pazienti con versamento loculato in decubito laterale sono stati esclusi da tale sistema di punteggio.

Protocollo procedurale
Prima della toracoscopia, tutti i pazienti sono stati sottoposti a ecografia toracica in decubito laterale sul lato sano per la mappatura e la localizzazione del sito d'accesso, privilegiando le zone anecogene, seguite da quelle con segno dello scivolamento pleurico presente o dubbioso (preferibilmente al settimo spazio intercostale). Nel gruppo artificial pneumothorax-AP, è stato preventivamente indotto uno pneumotorace artificiale insufflando lentamente aria filtrata (fino a un massimo di 300 ml. o alla comparsa di resistenza) tramite un catetere venoso centrale posizionato previo accesso eco-guidato con filo guida o mediante agocannula montata su ago atraumatico collegato a siringa di soluzione salina sterile, confermando l'avvenuto pneumotorace con radiografia o ecografia. Nel gruppo non artificial pneumothorax-non-AP, la fase di induzione dello pneumotorace è stata omessa. Previa anestesia locale con lidocaina al 2%, è stata eseguita un'incisione cutanea di 1 cm., seguita da dissezione smussa per inserire il trequarti nella cavità pleurica e sezionare sotto visione diretta le eventuali briglie aderenziali locali.
In entrambi i gruppi la procedura è stata condotta in sedazione cosciente e analgesia (mediante infusione di propofol e remifentanil) ispezionando la pleura parietale, diaframmatica e viscerale mediante toracoscopio semirigido (modello Olympus LTF-240) ed eseguendo almeno otto biopsie mirate con pinza.
L'endpoint primario è stato definito come il tasso di successo dell'accesso pleurico (calcolato come la proporzione di ingressi corretti in cavità che hanno consentito la raccolta di liquido o campioni tissutali). Gli endpoint secondari includevano: tassi di conferma istopatologica, tassi e tipologia di complicanze correlate a induzione dello pneumotorace artificiale o toracoscopia medica, durata dell'intervento, durata della perdita d'aria aerea (air leak), tempo di permanenza e rimozione del drenaggio toracico, punteggi del dolore post-operatorio valutati tramite scala analogico-visiva (VAS) entro 48 ore, e mortalità a 90 giorni.

Risultati
Tra il 2021 e il 2023 sono stati arruolati 203 pazienti. La profondità mediana del versamento pleurico era di 15,0 mm. Le caratteristiche cliniche, diagnostiche ed ecografiche (versamento, noduli pleurici, ispessimenti pleurici) sono risultate bilanciate nei gruppi.
Endpoint primario
Il tasso di successo dell'accesso pleurico è stato del 95% (96 pazienti su 101) nel gruppo non-AP, rispetto al 78.4% (80 pazienti su 102) nel gruppo AP. La differenza assoluta tra i gruppi è stata del 16.6% (limite inferiore unilaterale al 97,5%, IC pari a 7,6%), dimostrando inoltre la non-inferiorità (P<0,001) dell’approccio senza pneumotorace artificiale.
Endpoint secondari
I tassi di conferma istopatologica sono risultati simili tra il gruppo non-AP (76%) e il gruppo AP (75%), con una differenza tra i gruppi non significativa di 1 punto percentuale (P = 0,873).  
La durata dell’intervento mediana registrata nel gruppo non-AP è stata pari a 32,4 minuti rispetto ai 39,9 minuti del gruppo AP (P<0,001); tuttavia, tale differenza, seppure statisticamente significativa, non è stata considerata clinicamente rilevante.  
Perdita d'aria polmonare e durata della permanenza del drenaggio: entrambi i parametri sono risultati inferiori nel gruppo non-AP (mediana di 26,1 ore per la perdita d'aria; 51,4 ore per la rimozione del drenaggio) rispetto al gruppo AP (mediana di 27,6 ore per la perdita d'aria; 56,5 ore per la rimozione del drenaggio), sebbene le differenze non fossero statisticamente significative.  
Eventi avversi
I tassi complessivi di complicanze sono stati simili tra i due gruppi, verificandosi nel 14.9% dei pazienti del gruppo non-AP e nel 17.6% del gruppo AP (P = 0,589). Le complicanze specifiche alla procedura di pneumotorace artificiale si sono verificate nel 7.8% dei casi (tra cui lacerazioni polmonari, enfisema sottocutaneo, reazioni pleuriche ed embolie gassose). Ciononostante, il tasso globale di complicanze è rimasto simile nei due gruppi. Le complicanze relative alla toracoscopia medica sono state comparabili tra i gruppi.
Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i due gruppi relativamente ai punteggi di dolore entro 48 ore dalla procedura e nel tasso di mortalità a 90 giorni.

Discussione
Gli autori, in questo studio randomizzato, hanno ipotizzato che l’approccio senza induzione dello pneumotorace artificiale potesse essere non-inferiore all’approccio standard con pneumotorace artificiale indotto nell’ottenere un accesso pleurico adeguato in corso di toracoscopia medica anche nei pazienti con versamento pleurico minimo o assente. Nel sottogruppo con un basso rischio di aderenza pleurica (PAS< 20), i tassi di successo dell'accesso pleurico sono stati significativamente superiori nel gruppo non-AP rispetto al gruppo AP (100% vs 81,4%; P < 0,05).
Nel gruppo AP la causa predominante del fallimento nell'ottenere l'accesso pleurico è stata proprio la riuscita inadeguata della procedura di AP (rappresentando il 95% dei casi). Ciò è stato attribuito principalmente alla presenza di aderenze pleuriche, comuni nei pazienti con versamento pleurico minimo o assente.
Il processo di induzione dell'AP prevede la lenta iniezione di gas filtrato per scollare le aderenze. Tuttavia, questo metodo è in grado di sbrigliare solo una piccola porzione delle aderenze stesse, dimostrandosi insufficiente a esporre adeguatamente lo spazio pleurico richiesto dalla toracoscopia medica. Al contrario, nel gruppo non-AP, dopo la conferma ecografica del punto di accesso, l'operatore procede alla dissezione smussa delle aderenze locali, garantendo un'esposizione ottimale della cavità pleurica e incrementando il tasso di successo dell'accesso. Tale metodo, inoltre, permette alla cavità pleurica di comunicare direttamente con l'ambiente esterno, determinando un gradiente pressorio maggiore tra la pressione negativa dello spazio pleurico e la pressione atmosferica, inducendo spontaneamente la formazione di uno pneumotorace nel paziente, riducendo sia  i tempi operatori sia il rischio di complicanze gravi associate all'AP. L’analisi per sottogruppi ha evidenziato un vantaggio della tecnica non-AP anche nei casi con aderenze severe o con versamenti loculati dove la dissezione diretta ha facilitato l'accesso pleurico mediante la separazione smussa dei setti fibrosi, garantendo tassi di successo superiori (rispettivamente 66,7% vs 38,5% nel sottogruppo PAS > 20 e 96,8% vs 90% nel sottogruppo con loculazioni).
Inoltre, il punteggio PAS si è dimostrato efficace nell'identificare la gravità delle aderenze: tutti i pazienti con PAS > 20 presentavano estese aderenze pleuriche durante la toracoscopia medica (13 su 13; 100%). Tra i pazienti con PAS < 20, il 90,6% (90 su 106) ha mostrato aderenze non estese in sede toracoscopica. Questo dato conferma ulteriormente l'affidabilità dell'ecografia toracica nell'identificare e stimare le aderenze sulla base del sistema di punteggio semiquantitativo.
Precedenti studi di coorte hanno riportato tassi di successo dell'accesso pleurico relativamente consistenti, compresi tra l'83,3% e il 100% per il non-AP, e tra l'87% e l'89,6% per l'AP. Tali discrepanze possono essere attribuite a diversi fattori. In primo luogo, la maggior parte dei lavori precedenti era costituita da studi retrospettivi di coorte, i quali potrebbero aver introdotto bias di selezione e fattori confondenti in grado di influenzare gli esiti. Per contro, questo studio ha adottato un disegno prospettico e randomizzato che ha minimizzato i potenziali bias e garantito una distribuzione più bilanciata delle caratteristiche basali dei pazienti tra i due gruppi.
Questo studio presenta alcune limitazioni. Primo, la numerosità campionaria relativamente ridotta dell'analisi per sottogruppi, in particolare per le categorie con un esiguo numero di pazienti (ad esempio, quelli con PAS > 20), potrebbe inficiare la potenza statistica necessaria per rilevare differenze significative o introdurre potenziali bias. Ciononostante, il presente studio rappresenta una delle più ampie coorti focalizzate su questo sottotipo meno comune di versamento pleurico. Secondo, l'interpretazione dell'ecografia toracica manca di linee guida unificate. Nel presente studio sono state adottate preventivamente alcune contromisure per ridurre gli errori: tutti gli operatori erano adeguatamente addestrati nell'interpretazione dell'ecografia toracica, i casi incerti sono stati ulteriormente valutati tramite discussioni collegiali tra i coordinatori della ricerca dei vari centri, ed è stato impiegato il sistema di punteggio semiquantitativo PAS, facendo riferimento allo studio SIMPLE, al fine di fornire una valutazione più obiettiva e standardizzata delle aderenze pleuriche. Terzo, a causa della natura dell'intervento chirurgico, lo studio ha adottato un disegno a singolo cieco, il che potrebbe aver introdotto bias e soggettività nella valutazione. Per minimizzare l'impatto di tali fattori confondenti, sono stati selezionati parametri di valutazione oggettivi, sono state stabilite procedure operative standardizzate (SOP) ed è stata condotta una formazione uniforme per garantire la coerenza nell'esecuzione delle procedure da parte dei diversi pneumologi.

Commento
Questo studio clinico multicentrico randomizzato fornisce prove convincenti del fatto che l'approccio senza pneumotorace artificiale sia non-inferiore (e potenzialmente superiore) al metodo tradizionale con pneumotorace artificiale per la toracoscopia medica in spazi pleurici "asciutti". Ottenendo un tasso di successo dell'accesso pleurico del 95,0% rispetto al 78,4% del gruppo AP (p < 0,001), lo studio suggerisce che la tecnica non-AP faciliti un accesso più affidabile e riduca i tempi operatori mediani (sebbene senza tradursi in una sicura rilevanza clinica), preservando al contempo la resa diagnostica e il profilo di sicurezza dell’esame.
Tuttavia, la validità interna dello studio risulta attenuata da un significativo effetto di cluster: un singolo Centro ha contribuito per oltre il 50% alla popolazione di pazienti, il che significa che i risultati potrebbero riflettere in modo sproporzionato l'expertise di una singola struttura ad alto volume. Inoltre, sebbene il disegno prospettico e la misurazione oggettiva dell'aderenza rappresentino punti di forza metodologici, la mancanza di cieco degli operatori e la limitata potenza statistica riguardo a eventi avversi rari (quali sanguinamento toracico isolato, scarsa guarigione della ferita chirurgica e metastasi tumorali nel tratto di accesso, riscontrate esclusivamente nel gruppo non-AP) impongono un'interpretazione prudente del profilo di sicurezza procedurale. In definitiva, sebbene questa ricerca fornisca una ulteriore prova di alta qualità sull'efficacia della tecnica, saranno necessari studi multicentro più ampi e bilanciati per confermare in modo definitivo il profilo di sicurezza derivante dall'omissione dell'induzione dello pneumotorace artificiale.  

Bibliografia di riferimento

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