Il versamento pleurico maligno (MPE) rappresenta una complicanza comune in corso di neoplasia, con un'incidenza stimata in 150 casi ogni 100.000 persone, con un impatto significativo sia per i pazienti sia per i sistemi sanitari e prognosi limitata. In assenza di trattamenti eziopatogenetici efficaci oltre le terapie oncologiche sistemiche, le attuali strategie di gestione mirano a ridurre il carico sintomatologico attraverso metodiche di Pneumologia interventistica. In fase iniziale la diagnosi di MPE si avvale dell'esame citologico del liquido pleurico prelevato in corso di toracentesi, la cui sensibilità si aggira intorno al 58%: molti pazienti, pertanto, richiederanno successivamente una biopsia pleurica per una diagnosi definitiva.
La toracoscopia medica con biopsie pleuriche rappresenta pertanto lo standard diagnostico definitivo, con una sensibilità superiore al 95%, e riveste contemporaneamente un ruolo terapeutico attraverso la possibilità di effettuare l’intervento di pleurodesi (mediante talcaggio con tecnica poudrage) che spesso richiede però un allungamento dei tempi di degenza ospedaliera e può essere gravato da un tasso di fallimento del 22%. Al contrario, il posizionamento di un catetere pleurico a permanenza (IPC), eseguibile anche in regime di day-hospital, evita il ricovero prolungato, ma comporta una gestione domiciliare cronica a carico di pazienti e caregiver, esponendoli inoltre al rischio di complicanze anche infettive.
L'integrazione di toracoscopia medica, talcaggio e IPC in un'unica procedura offre una duplice opportunità: ottimizzare l'efficacia diagnostico-terapeutica riducendo l'ospedalizzazione iniziale e garantire, tramite IPC, il controllo sintomatico continuo anche in caso di fallimento della pleurodesi.
Sebbene dati osservazionali derivanti da studi retrospettivi e monocentrici suggeriscano elevati tassi di successo per questo approccio combinato, mancano a oggi evidenze robuste derivanti da studi controllati randomizzati che ne dimostrino la superiorità rispetto alla pratica clinica corrente.

Obiettivi dello studio
Scopo dello studio TACTIC (Thoracoscopic Talc poudrage and Indwelling Pleural Catheter) era determinare se una procedura combinata di toracoscopia medica, talcaggio pleurico e posizionamento di catetere pleurico a permanenza (IPC) potesse ridurre la degenza ospedaliera e ottimizzare il controllo della dispnea nelle quattro settimane successive all'intervento, rispetto al trattamento standard costituito da toracoscopia medica, talcaggio e posizionamento di drenaggio toracico a grosso calibro.

Metodi
È stato condotto uno studio di fase 3, randomizzato-controllato, in aperto, multicentrico presso 11 Divisioni di Pneumologia di ospedali del Regno Unito. Sono stati arruolati pazienti con versamento pleurico maligno (MPE) e neoplasia (confermata durante la toracoscopia medica o precedentemente diagnosticata) che dovevano ricevere una procedura di pleurodesi, assegnati casualmente, tramite un sistema centralizzato basato sul web, al posizionamento di un catetere pleurico a permanenza (IPC) contestualmente alla toracoscopia medica, oppure al trattamento standard (ovvero ricovero per toracoscopia medica, talcaggio con tecnica poudrage e successivo posizionamento di drenaggio toracico di grosso calibro). Gli endpoint co-primari erano la durata della degenza ospedaliera (compreso il ricovero iniziale per la procedura dello studio oltre agli eventuali ulteriori ricoveri nelle quattro settimane successive) e il livello medio di dispnea, valutato tramite i punteggi della scala visivo-analogica (VAS) per la dispnea, che misura la gravità del sintomo da 0 mm a 100 mm, nell'arco di un periodo di quattro settimane. Tutti i pazienti randomizzati per i quali era disponibile almeno un endpoint sono stati inclusi nell'analisi secondo il principio dell'intenzione al trattamento modificata (modified intention-to-treat). Lo studio TACTIC è stato registrato presso l'ISRCTN l'8 agosto 2021 (ISRCTN11058680).

Risultati
Tra il 2021 e il 2024 sono stati randomizzati 124 pazienti (62 nel gruppo intervento, 62 nel gruppo controllo). Le diagnosi principali erano mesotelioma pleurico (46%), carcinoma polmonare (28%) e carcinoma mammario (10%).
Co-primary outcome (a 4 settimane)
Degenza ospedaliera: la degenza mediana in ospedale è stata di 1 giorno (IQR 1–3) nel gruppo intervento rispetto a 2 giorni (IQR 1–3) nel gruppo di cura standard (p=0.26). L'analisi non ha mostrato differenze significative nemmeno dopo l'aggiustamento per il performance status sec. WHO e il tipo di tumore (p=0.67).
Controllo della Dispnea: i punteggi mediani della scala VAS per la dispnea non hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi; 14.0 mm (IQR 8.8–32.4) nel gruppo intervento vs 19.6 mm (IQR 8.1–38.7) nel controllo (p=0.26). Entrambi i bracci hanno registrato un miglioramento clinico netto rispetto al basale, che ha superato la minima differenza clinicamente importante (MCID) di 19 mm.

Secondary outcome rilevanti (a 12 settimane)
Procedure pleuriche invasive successive: i pazienti nel gruppo d'intervento (con IPC) hanno richiesto un numero significativamente inferiore di ulteriori procedure invasive ripetute per il controllo del fluido entro le 12 settimane: solo il 3% (2 su 60 pazienti) rispetto al 34% (19 su 56 pazienti) nel braccio standard care (p<0.0001).
Tasso di Rimozione dell'IPC: entro la dodicesima settimana, il 62% (37 su 60) dei pazienti con IPC ha rimosso il dispositivo. Di questi, il 58% complessivo (35 su 60) lo ha rimosso con successo per avvenuta pleurodesi, con un tempo mediano alla rimozione di 42 giorni.
Qualità della vita e consumo di risorse sanitarie: non sono state rilevate differenze significative nei punteggi della qualità della vita (EORTC QLQ-C30 e EQ-5D) né nel numero di riammissioni totali a 12 settimane. L'intervento combinato ha comportato costi iniziali maggiori e non è risultato costo-efficace secondo le soglie standard del Regno Unito, a causa dei costi dei kit e delle ore di assistenza infermieristica territoriale richieste per la gestione domiciliare del catetere.

Sicurezza ed eventi avversi
I tassi di eventi avversi correlati al trial sono stati simili tra i gruppi (74% nel gruppo intervento vs 71% nel controllo, p=0.84). Sono stati registrati tre eventi avversi gravi (SAE) correlati alla procedura, tutti nel gruppo d'intervento (uno per dolore correlato all'IPC, risolto con la rimozione, e due ricoveri per la gestione di un empiema nello stesso paziente). Nessun decesso è stato attribuito alle procedure del trial.

Discussione
I ricercatori avevano ipotizzato che l'aggiunta di un IPC contestualmente alla toracoscopia medica e al talcaggio potesse consentire una dimissione ospedaliera più precoce dopo l'intervento, e ridurre il rischio di successivi accessi per fallimento della pleurodesi, riducendo così il tempo totale trascorso in ospedale. I risultati dell’analisi primaria hanno mostrato che il numero di pernottamenti in ospedale (compresi il ricovero iniziale post-procedura e le successive riammissioni) non differiva tra i gruppi nell'arco di quattro settimane. Di conseguenza, i costi aggiuntivi dell'intervento (£ 1.406 per paziente) non sono stati compensati da riduzioni di altri costi correlati, rendendo l'aggiunta dell'IPC non costo-efficace. I principali fattori trainanti dei costi aggiuntivi dell'intervento sono stati: la necessità di visite domiciliari da parte degli infermieri territoriali per il monitoraggio dell'IPC (che hanno richiesto in media cinque ore aggiuntive di assistenza infermieristica territoriale per un costo di £ 574) e i costi del kit di inserimento dell'IPC insieme alle bottiglie di drenaggio aggiuntive, per un totale di £ 319 per paziente.
È stato osservato che 26 pazienti su 62 (42%) assegnati alla sola toracoscopia medica con talcaggio sono stati dimessi a domicilio meno di 48 ore dopo la procedura (inclusi dieci pazienti dimessi in giornata). Questo riscontro è in contrasto con il protocollo dello studio, il quale raccomandava il ricovero ospedaliero per l’aspirazione continua tramite drenaggio toracico per un minimo di 48 ore. Per correggere questa violazione del protocollo è stata eseguita un'analisi per-protocol post-hoc, escludendo i pazienti dimessi meno di 48 ore dopo la procedura. Sebbene questi risultati siano limitati dal minor numero di pazienti inclusi, è stato osservato che la degenza ospedaliera si è ridotta di due giorni nel gruppo sottoposto alla procedura combinata rispetto ai soggetti trattati con la toracoscopia medica convenzionale e talcaggio pleurico.
Con l'IPC in sede come presidio di sicurezza in caso di fallimento della pleurodesi con talco, era atteso che i punteggi della dispnea post-procedura potessero riflettere un miglior controllo sintomatico con la procedura combinata. Tuttavia, i risultati non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra i gruppi nei punteggi VAS per la dispnea (VASd) post-procedura. Questo esito è coerente con i risultati di precedenti trial clinici sulle procedure per MPE. Ciononostante, entrambi i gruppi hanno riportato un miglioramento della dispnea post-procedura significativo e clinicamente rilevante, con una riduzione dei punteggi medi della VAS a quattro settimane che ha superato la MCID (Minimal Clinically Important Difference) di 19 mm.
Precedenti casistiche osservazionali avevano riportato un tempo mediano alla rimozione dell'IPC di 7,5 giorni, ulteriormente ridotto a sei giorni applicando la procedura combinata associata a un regime di drenaggio quotidiano dell'IPC. Gli autori di tali studi sostenevano che, rispetto all'uso convenzionale dell'IPC (per il quale erano stati descritti tempi mediani alla rimozione di 56 giorni), questo approccio combinato avesse il potenziale di indurre una pleurodesi rapida. I risultati del trial TACTIC non supportano tale affermazione: solo 35 pazienti su 60 (58%) hanno ottenuto una rimozione efficace dell'IPC entro 12 settimane (senza necessità di re-intervento), con un tempo mediano alla rimozione del dispositivo di 42 giorni (IC 95%: 30-54). Le differenze procedurali potrebbero in parte spiegare questa discrepanza: nello studio di Reddy e colleghi, infatti, i drenaggi toracici a grosso calibro venivano mantenuti in aspirazione per 24 ore, ed era applicato un regime di drenaggio dell'IPC più intensivo. In linea con i risultati di questo studio, il trial controllato randomizzato ASAP ha riportato un tempo mediano alla pleurodesi spontanea (auto-pleurodesis) con drenaggio quotidiano dell'IPC di 54 giorni (IC 95%: 34-83). Nello studio IPC-PLUS, l'instillazione di talco in sospensione (slurry) tramite IPC ha permesso di ottenere una pleurodesi efficace a 70 giorni in 35 pazienti su 69 (51%).
I tassi complessivi di successo della pleurodesi nel trial randomizzato controllato TACTIC sono inferiori rispetto a quelli riportati nella letteratura precedentemente pubblicata: il 42% (21 pazienti su 50) sottoposto a toracoscopia medica convenzionale e talcaggio ha ottenuto una pleurodesi efficace entro la dodicesima settimana, a fronte del 78% (125 su 161) riportato nel trial TAPPS. Sebbene lo studio TACTIC non fosse specificamente disegnato per valutare il successo della pleurodesi, è verosimile che la rigida definizione di successo stabilita dal protocollo abbia influenzato questi risultati. Se si considera invece la necessità di ripetere un intervento pleurico per la recidiva del versamento sintomatico (un esito probabilmente più significativo per il paziente e in linea con la definizione utilizzata nello studio IPC-PLUS) si osservano tassi di successo più elevati. E’ rilevante notare che 12 pazienti su 62 (19%) con IPC non sono stati in grado di accedere al minimo di cinque drenaggi settimanali previsti a causa delle limitazioni delle risorse del Servizio Sanitario Nazionale (NHS) del Regno Unito.
Una diagnosi finale di mesotelioma pleurico è stata registrata in 57 pazienti su 124 (46%). Una precedente analisi retrospettiva britannica sui dati del trial randomizzato controllato TIME2 aveva mostrato che i pazienti con mesotelioma pleurico presentavano un tasso di successo della pleurodesi inferiore rispetto ai pazienti con altre patologie neoplastiche maligni (73% vs 85% di successo, p=0.02), il che potrebbe spiegare ulteriormente questa osservazione.
Un limite di questo trial risiede nell'impossibilità del mascheramento (cieco) a causa della natura stessa degli interventi studiati, un fattore intrinsecamente soggettivo e dipendente dalla percezione della dispnea da parte del paziente. Per mitigare questo rischio di bias derivante dal disegno in aperto, sono stati incorporati nel protocollo criteri di dimissione suggeriti per entrambi i gruppi e l'obbligo di consultare medici indipendenti (ciechi rispetto all'assegnazione del gruppo) nei casi di recidiva radiologica del versamento in cui gli investigatori locali avessero scelto di non intervenire con una procedura ulteriore.

Commento
Nei pazienti con versamento pleurico maligno la combinazione precoce di toracoscopia medica, pleurodesi mediante talcaggio con tecnica poudrage e posizionamento di catetere pleurico tunnellizzato riduce, seppure non in maniera statisticamente significativamente, la degenza iniziale, ma si dimostra soprattutto una strategia sicura ed estremamente efficace nel ridurre drasticamente (dal 34% al 3%) la necessità di ulteriori procedure pleuriche interventistiche a 12 settimane. Diventa l'opzione ideale per il paziente che desidera una gestione definitiva in un unico step, e vuole minimizzare il rischio di dover tornare in ospedale o subire ripetute toracentesi in caso di mancata pleurodesi.

Bibliografia di riferimento

• Bhatnagar R, Keenan EK, Morley AJ, et al. Outpatient talc administration by indwelling pleural catheter for malignant effusion. N Engl J Med 2018; 378:1313–22.
• Bhatnagar R, Piotrowska HEG, Laskawiec-Szkonter M, et al. Effect of thoracoscopic talc poudrage vstalc slurry via chest tube on pleurodesis failure rate among patients with malignant pleural effusions: a randomized clinical trial. JAMA 2020; 323:60–9
• Davies HE, Mishra EK, Kahan BC, et al. Effect of an indwelling pleural catheter vs chest tube and talc pleurodesis for relieving dyspnea in patients with malignant pleural effusion: the TIME2 randomized controlled trial. JAMA 2012; 307:2383–9.
• Eeddy C, Ernst A, Lamb C, et al. Rapid pleurodesis for malignant pleural effusions: a pilot study. Chest 2011; 139:1419–23
• Lovato J-B, Laroumagne S, Tronchetti J, et al. Fast pleurodesis combining talc poudrage and indwelling pleural catheter for the management of recurrent malignant pleural effusions. Respir Med Res 2024; 86:101124.
• Muruganandan S, Azzopardi M, Fitzgerald DB, et al. Aggressive versus symptom-guided drainage of malignant pleural effusion via indwelling pleural catheters (AMPLE-2): an open-label randomised trial. Lancet Respir Med 2018; 6:671–80.
• Wahidi MM, Reddy C, Yarmus L, et al. Randomized trial of pleural fluid drainage frequency in patients with malignant pleural effusions. The ASAP trial. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195:1050–7.