Negli ultimi anni l’attenzione verso i disordini della biologia telomerica è progressivamente aumentata anche nell’ambito della medicina dei trapianti respiratori. Il recente consensus statement dell’International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) propone un inquadramento pratico del ruolo della sindrome dei telomeri corti (short telomere syndrome, STS) nella valutazione e gestione dei candidati a trapianto polmonare.
Questi pazienti rappresentano un sottogruppo con caratteristiche cliniche peculiari, legate al coinvolgimento multisistemico e a una maggiore vulnerabilità alle complicanze ematologiche e infettive nel periodo post-trapianto.

Rilevanza clinica e prevalenza
Varianti nei geni coinvolti nel mantenimento telomerico (tra cui TERT, TERC, RTEL1, PARN, DKC1) determinano accorciamento critico dei telomeri con conseguente riduzione della capacità replicativa cellulare e aumentata suscettibilità a senescenza e apoptosi. Nel contesto della fibrosi polmonare idiopatica, telomeri ≤10° percentile sono descritti in circa il 40% delle forme familiari e nel 26–62% delle forme sporadiche, evidenziando come i disordini telomerici rappresentino una quota clinicamente rilevante di ILD avanzata con implicazioni prognostiche specifiche.

Quando sospettare una telomeropatia nel candidato a trapianto
Il consensus non propone criteri diagnostici formali né algoritmi decisionali rigidi, ma sottolinea l’importanza del riconoscimento di red flag cliniche che impongono approfondimenti, considerando che i telomeri corti possono determinare condizioni cliniche multisistemiche che hanno manifestazioni diverse nel corso della vita.
Segni polmonari

• fibrosi polmonare familiare
• ILD fibrosante a esordio precoce (<50 anni)
• rapido declino funzionale respiratorio
• associazione fibrosi-enfisema

Segni ematologici

• macrocitosi o citopenie inspiegate
• storia di aplasia midollare o sindrome mielodisplastica

Segni epatici

• ipertensione portale non cirrotica
• cirrosi criptogenetica o nodular regenerative hyperplasia

Altri elementi

• familiarità per ILD o insufficienza midollare
• neoplasie squamocellulari precoci

Le European Respiratory Society suggerisce che i test genetici vengano offerti ai pazienti con una presentazione clinica suggestiva di STS e che siano presi in considerazione anche nei pazienti che presentano una malattia polmonare interstiziale fibrotica prima dei 50 anni senza altri segni di STS.

Implicazioni per la gestione immunosoppressiva
Uno dei contributi più rilevanti del documento riguarda la modulazione dell’immunosoppressione nei riceventi con STS. La ridotta riserva ematopoietica espone questi pazienti a un rischio aumentato di mielotossicità farmacologica e infezioni opportunistiche.
Sono considerati regimi a maggior rischio:

• agenti linfocito-depletivi (antitimociti globuline, alemtuzumab)
• antimetaboliti (micofenolato mofetile, azatioprina), frequentemente responsabili di citopenie persistenti

In questo contesto, strategie di induzione non depletive, come l’impiego di basiliximab, possono rappresentare un’opzione preferibile, in considerazione del minore impatto sulla riserva midollare e sul rischio infettivo. Il consensus suggerisce inoltre approcci individualizzati, che possono includere minimizzazione degli antimetaboliti, uso selettivo di inibitori mTOR o strategie CNI-sparing in contesti clinici specifici.

Rischio infettivo e monitoraggio
Un aspetto cruciale è rappresentato dall’aumentata suscettibilità alle infezioni virali opportunistiche, in particolare da herpesvirus. Nei riceventi con STS è documentato un rischio aumentato di infezioni da:

• citomegalovirus (CMV)
• virus di Epstein-Barr (EBV)
• herpesvirus umano 6 e 7
• varicella-zoster virus

Per tale motivo è raccomandato un monitoraggio quantitativo ravvicinato delle viremie CMV ed EBV, soprattutto:

• nei primi mesi post-trapianto
• in presenza di mismatch sierologico
• in caso di modifiche della terapia immunosoppressiva.

Profilassi antivirale
Il consensus non definisce protocolli profilattici standardizzati specifici per STS, ma sottolinea la necessità di personalizzare le strategie preventive, bilanciando il rischio infettivo con quello di mielotossicità farmacologica (ad esempio legata al valganciclovir). Le decisioni devono quindi basarsi sull’esperienza del centro e sul profilo clinico del singolo paziente.

Particolarità nella popolazione pediatrica
Nei pazienti pediatrici con disordini telomerici il rischio infettivo può risultare particolarmente elevato.
Sono riportate:

• maggiore incidenza di infezione primaria EBV
• aumento del rischio di disordini linfoproliferativi post-trapianto (PTLD)
• infezioni virali severe in presenza di immunosoppressione intensa

In questo setting è raccomandato limitare regimi fortemente depletivi e mantenere un monitoraggio virologico estremamente ravvicinato.

Follow-up a lungo termine
Nel follow-up post trapianto polmonare i riceventi con STS presentano un rischio aumentato di:

• citopenie croniche
• neoplasie squamocellulari cutanee o mucose
• epatopatia progressiva (l’ho messa come 3^ perché meno frequente)

È pertanto indicato un follow-up multidisciplinare strutturato, con coinvolgimento di pneumologo, ematologo, epatologo, infettivologo e genetista.

Conclusioni
I disordini della biologia telomerica rappresentano un determinante clinicamente rilevante nella medicina dei trapianti polmonari. Il riconoscimento precoce dei segni di sospetto clinico consente una migliore stratificazione del rischio e supporta l’adozione di strategie immunosoppressive e di monitoraggio personalizzate in un contesto di follow-up multidisciplinare e il più possibile patient-oriented per la sua specificità.

Take-home messages

• I disordini della biologia telomerica identificano un sottogruppo clinicamente rilevante di candidati a trapianto polmonare con peculiari criticità ematologiche e infettive.
• La presenza di elementi clinici suggestivi (fibrosi polmonare familiare o a esordio precoce, citopenie inspiegate, epatopatia non definita) deve orientare verso la valutazione della lunghezza telomerica.
• Nei riceventi con telomeropatia è indicata una modulazione individualizzata dell’immunosoppressione, con cautela nell’impiego di agenti linfocito-depletive e possibile preferenza per strategie di induzione non d
• Il rischio aumentato di infezioni da herpesvirus richiede monitoraggio quantitativo ravvicinato delle viremie CMV ed EBV, soprattutto nei primi mesi post-trapianto e durante modifiche terapeutiche.
• Un follow-up multidisciplinare strutturato è essenziale per intercettare precocemente citopenie persistenti, complicanze epatiche e rischio oncologico.

Ringraziamenti:
Gianluca Imeri, Marta Beretta e Chiara Allegri
DS Trapianto polmonare, SC Pneumologia, ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo

Bibliografia

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