Introduzione
Il versamento pleurico (PE) è una delle entità nosologiche più frequenti nella comune pratica clinica. L’eziologia è estremamente ampia, e va dalle cause infettive a quelle neoplastiche, fino alle patologie sistemiche (come scompenso cardiaco o epatopatie), senza dimenticare che circa il 20% di tutti i versamenti pleurici non riconosce una causa certa.
In maniera piuttosto grossolana i versamenti vengono generalmente suddivisi in due grandi gruppi: quelli maligni (MPE) e quelli benigni (BPE). La loro incidenza negli Stati Uniti è molto diversa (19 per milione i maligni vs 157 per milione i benigni), tuttavia i primi hanno un impatto non solo clinico, ma anche economico maggiore sui diversi Sistemi sanitari (12.819 dollari per i MPE vs 7.977 dollari per i BPE).
Nella gestione del versamento pleurico cronico (in particolare quello maligno, ma non solo) un ruolo sempre maggiore viene rivestito dai drenaggi tunnellizzati (IPC). Questi ultimi, infatti, presentano diversi vantaggi come la riduzione dei tempi di degenza, il non dover ricorrere a toracentesi ripetute, la possibilità di gestione a domicilio di una problematica cronica e, secondo alcuni studi, un più basso tasso di riospedalizzazione.
Di contro, la presenza di un IPC è correlata ad alcune complicanze tipiche del device, in particolare le infezioni e i malfunzionamenti. Queste sono state estesamente descritte in numerosi lavori che, soprattutto in tempi recenti, sono stati dedicati all’argomento. Tuttavia la forte eterogeneità di questi ultimi (in termini di popolazione, eziologia etc.) rende difficile esprimere un giudizio complessivo sulla reale incidenza delle complicanze.
La presente metanalisi si prefigge lo scopo di riassumere l’incidenza delle complicanze legate ai drenaggi tunnellizzati e di valutarne il peso nella clinica.

Metodi
Sui quattro principali database elettronici (PubMed, EMBASE, MEDLINE e Cochrane Library) sono state inserite le seguenti parole-chiave: “indwelling pleural catheter”, “pleurX catheter”, “pleural catheter”, “tunneled pleural catheter”, “malignant pleural effusion”, “benign pleural effusion”, “refractory nonmalignant effusion”, “tuberculous pleural effusion”, “tuberculous pleuritis”, “hepatic hydrothorax”, “nonmalignant pleural effusion”, e “heart failure”.
Review e metanalisi correlate sono state valutate manualmente alla ricerca di eventuali altri potenziali studi.
Due degli autori hanno selezionato in maniera indipendente tutti i lavori potenzialmente rilevanti e, in caso di disaccordo, il lavoro stesso era valutato da una terza parte.
I criteri di inclusione sono stati:

• Studi che includevano pazienti con diagnosi di versamento pleurico
• Studi con popolazioni superiori ai 30 soggetti
• Studi con chiara e dettagliata descrizione di eventuali complicanze
• Solo studi in inglese

I criteri di esclusione:

• Dati ripetuti (stesso autore e stessa affiliazione)
• Abstact, trial con animali, review, line guida, case-report o case-series
• Studi nei quali i pazienti venivano sottoposti non solo al posizionamento di IPC, ma anche a talcaggio

La qualità degli studi è stata valutata con il sistema MINORS (methological index for nonrandomized studies). Questo è composto da 12 parametri con un massimo di 24 punti: gli studi non comparativi sono stati così valutati: da 0 a 7, bassa qualità; da 8 a 12, media qualità; da 12 a 16, alta qualità; gli studi comparativi sono stati così valutati: da 0 a 11, bassa qualità; da 12 a 17, media qualità; da 18 a 24, alta qualità. La qualità degli studi è stata valutata da due autori indipendentemente.
Per quanto attiene l’analisi statistica è stato usato il metodo bayesiano. I² e Q test sono stati usati per valutare l’eterogeneità dei lavori (p<0.05 o I² > 50%.

Risultati
Sono stati individuati 7.486 studi. La maggior parte (5.999) sono stati esclusi perché composti da: metanalisi, review, linee guida, consenus, lettere, commenti, o perché erano case report.
1.353 sono stati esclusi sulla base del titolo o dell’abstract perché non attinenti
52 sono stati esclusi per dati insufficienti nel lavoro
3 sono stati esclusi perché ripetitivi rispetto ad altri (vedi criteri di esclusione)
19 sono stati esclusi per la presenza di una popolazione inferiore ai 30 soggetti
18 sono stati esclusi per mancanza di dati sulle complicanze
1 studio è stato escluso per la contemporanea esecuzione di talcaggio.
Al termine della selezione sono stati considerati 41 lavori.
Per quanto attiene la qualità degli studi secondo il sistema MINORS, 15 studi comparativi avevano uno score da 14 a 21, e 26 studi non comparativi avevano uno score da 8 a 12.
Nei lavori venivano considerati 4.983 pazienti e 5.650 drenaggi.
Il 55,86% dei pazienti aveva più di 65 anni (due studi non riportavano l’età). 2.381 (47,78%) erano maschi, mentre 2.369 (47,54%) erano donne (4 studi non riportavano il genere).
L’eziologia più frequente era quella neoplastica: 1.445 (29%): neoplasie primitive del polmone; 841 (16,88%): neoplasie mammarie; 1.571 (31,53%): altre neoplasie; 292 (5,86%): mesoteliomi.
Tra le cause benigne: 252 (5,06%): scompenso cardiaco; 226 (4,54%): scompenso epatico; 355 (7,12%): altre cause benigne.
Tre studi non riportavano dati dettagliati sulle eziologie maligne e quattro su quelle benigne.
La maggior parte dei pazienti veniva dal Nord America o dall’Europa Occidentale. In particolare, sono stati considerati 90 pazienti italiani, sui quali erano stati posizionati 97 drenaggi.
Di ben 1.241 pazienti non è nota la localizzazione del drenaggio (destra, sinistra o bilaterale).
In un’appendice del testo sono stati inoltre riportati i diversi tipo di IPC usati.
Gli studi hanno mostrato una significativa eterogeneità (I²=95.996%, p=0.000) con un tasso generale di complicanze del 20,3% (CI: 15.0-26.3).
Tra le complicanze, la più comune è rappresentata dalle infezioni: 5,7% (CI: 0.7-2.4), anche qui con una significativa eterogeneità (I²=86.600%%, p=0.000). In particolare, sono state riportate:

• Infezioni della ferita: incidenza 0,4% (95% CI: 0.1-1)
• Infezioni del cavo pleurico: incidenza 0,6% (95% CI: 0.1-1.3)
• Cellulite: incidenza 0,9% (95% CI: 0.3-1.7)
• empiema: incidenza 1,3% (95% CI: 0.1-1)

La seconda causa più comune di complicanza è rappresentata dai problemi al drenaggio, con un’incidenza del 4.4% (95% CI: 2.8-6.3) In particolare:

• ostruzione del catetere: incidenza 1,5% (95% CI: 0.7-2.4)
• malfunzionamento del catetere: incidenza 1,1% (95% CI: 0.6-1.8)
• perdita del catetere: incidenza 0,6% (95% CI: 0.2-1.3)

Cause più rare di complicanze sono state rappresentate da: dolore 1.2% (95% CI: 0.4-2.4); pneumotorace 0.3% (95% CI: 0.1-0.7); organizzazione del cavo 0.9% (95% CI: 0.1-2.1), anche sintomatica 0.8 (95% CI: 0.1-0.9); peggioramento della dispnea 0.1% (95% CI: 0.0-0.3).
Rarissimi di casi di emotorace e metastatizzazione del tunnel.
Per quanto riguarda l’analisi dei sottogruppi, nazionalità, localizzazione del drenaggio e tipo di quest’ultimo, non hanno un impatto significativo né sulle complicanze in generale né su quelle infettive in particolare.
Il tasso di tutte le complicanze infettive in generale (12.6% [95% CI: 8.1–17.8] vs. 0.7% [95% CI: 0.0–4.5]) e dell’empiema in particolare (9.1% [95% CI: 5.3–13.8] vs. 0.0% [95% CI: 0.0– 2.3]) è invece più alto tra i pazienti epatopatici rispetto ai cardiopatici.
È stata poi valutata la mediana dei giorni che intercorrono tra il posizionamento del device e la comparsa dell’infezione, che va da 7 (5-10) a 98 (23-291) giorni.
Infine, il test di Egger ha mostrato un publication bias significativo (t = 4.94, df = 39, p<0.0001), che tuttavia non va ad incidere sui risultati.

Discussione
L’introduzione su larga scala nella pratica clinica dei drenaggi tunnellizzati ha posto il personale sanitario davanti a nuove sfide gestionali. Se infatti la presenza dell’IPC ha indubbi vantaggi sul miglioramento dei sintomi e sulla qualità della vita del paziente (che non ha più la necessità di sottoporsi a toracentesi ripetute in ambiente ospedaliero), dall’altra la presenza di un device a permanenza è caratterizzato dalla presenza complicanze specifiche.
L’importanza di questa metanalisi si va a porre proprio in quest’ambito. In letteratura il quadro appare infatti quantomeno eterogeneo. Krishnan et al., in un lavoro retrospettivo del 2015 su 37 pazienti, riferivano un tasso di complicanze pari a 0 (cit.: “No serious complications including infections, symptomatic loculation, pneumothorax, subcutaneous emphysema, or leakage secondary to TPC placement occurred in the 37 patients”); Muruganandan et al., nello studio AMPLE 2 del 2018 (un trial randomizzato open lable), riferiva un tasso di complicanze gravi nel 25,6% dei pazienti del gruppo di studio, rispetto al 27.3% del gruppo di controllo.
Per quanto attiene a precedenti metanalisi, una di Kheir et al. del 2016 condotta su tre studi con 307 pazienti (171 sottoposti a posizionamento di IPC) evidenziava un tasso di complicanza del 24%; Yeung et al., in una metalisi del 2020 che comparava l’uso del tunnellizzato rispetto al talcaggio, non rilevavano significative differenze nel tasso di complicanze tra le due metodiche.
Per quanto attiene invece ai versamenti benigni, risultano interessanti due metanalisi: la prima, di Patil et al., che in un lavoro pubblicato su Chest nel 2016 studiavano 325 pazienti (49,8% dei quali con scompenso cardiaco), mostrando un tasso di complicanze del 17,2% (empiema 2,3%, organizzazione 2,0%, dislocamento 1,3%, leak 1,3% e pneumotorace 1,2%); la seconda, invece, è una metanalisi del 2022 sull’uso dei tunnellizzati nei pazienti con scompenso ascitico, che su una popolazione di 269 soggetti mostra un tasso di complicanze del 30,6%, con tasso di infezione del cavo pleurico del 12,4%, e una mortalità riferibile all’IPC del 3,35%. Tale dato sembra confermare la presente metanalisi, nella quale la presenza di un versamento secondario a scompenso ascitico è un fattore di rischio per complicanze maggiori rispetto ad un versamento secondario a scompenso cardiaco.
A tal proposito un interessante lavoro del 2021 pubblicato da Zhao et al. ha dimostrato come un piano di gestione del drenaggio particolarmente attento al rischio di infezione (non solo nel momento del posizionamento, ma soprattutto attraverso una corretta educazione del paziente e una costante valutazione domiciliare da parte di personale sanitario esperto), portava ad una netta riduzione del tasso di complicanze in generale, e infettive in particolare.
Alcuni autori, come Gilbert et al., hanno proposto l’uso di antibiotici in profilassi, mentre altri come Fitzgeral segnalano un alto tasso di successo (82%) con l’uso di antifibrinolitici come tPA o DNase, in assenza di significative variazioni di mortalità e morbilità. A tal proposito vale la pena citare il lavoro di Vial et al., che in caso di una tipica complicanza non infettiva (ostruzione del catetere) riuscivano a ottenere la disostruzione dello stesso nell’86% dei casi con una singola dose di tPA.

Limiti
La presente metanalisi presenta alcuni limiti. Il primo, e anche il più evidente, come confermato anche dall’analisi statistica, è la forte eterogeneità della popolazione studiata. Infatti, nel lavoro sono stati considerati sia versamenti benigni che maligni, indipendentemente dalla loro origine. Nello studio, inoltre, sono stati esclusi tutti i lavori non in inglese, cosa che potrebbe rappresentare di per sé un bias.

Conclusioni
In conclusione, il tasso di complicanze secondario al posizionamento di IPC è significativo, in particolare per quanto riguarda le infezioni, soprattutto in alcuni sottogruppi di pazienti (come gli epatopatici). Questo, tuttavia, non deve rappresentare un ostacolo all’uso di un device sicuro e utile, quanto uno stimolo a mettere in atto tutte le buone pratiche della clinica (sia al momento del posizionamento, quanto e soprattutto nel follow-up) per evitare, o quanto meno ridurne, l’incidenza.

Bibliografia di riferimento

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• Gilbert CR, Lee HJ, Skalski JH, et al. The use of indwelling tunneled pleural catheters for recurrent pleural effusions in patients with hematologic malignancies a multicenter study. 2015;148:752-8.
• Kheir F, Shawwa K, Alokla K, et al. Tunneled pleural catheter for the treatment of malignant pleural effusion: a systematic review and meta-analysis. Am J Ther 2016;23:e1300-6.
• Krishnan M, Cheriyath P, Wert Y, et al. The untapped potential of tunneled pleural catheters. Ann Thorac Surg 2015;100:2055-7.
• Muruganandan S, Azzopardi M, Fitzgerald DB, et al. Aggressive versus symptom-guided drainage of malignant pleural effusion via indwelling pleural catheters (AMPLE-2): an open-label randomised trial. Lancet Respir Med 2018;6:671-80.
• Patil M, Dhillon SS, Attwood K, et al. Management of benign pleural effusions using indwelling pleural catheters: a systematic review and meta-analysis. Chest 2017;151:626-35.
• Zhao Y, Zhong L, Mao Q, et al. Analysis of the effect of infection prevention nursing on drainage of malignant pleural effusion with indwelling central venous catheter. Ann Palliat Med 2021;10:3379-85.