I pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) potenzialmente resecabile richiedono una stadiazione mediastinica invasiva prima dell’intervento chirurgico in presenza di sospetto coinvolgimento ilo-mediastinico (cN1-3) all’imaging (TC e/o PET), o di specifiche caratteristiche del tumore primitivo (localizzazione centrale, dimensioni > 3 cm o mancata iperfissazione alla PET FDG) [1].

Lo studio ASTER ha dimostrato una sensibilità del 79% per la videomediastinoscopia e dell’85% per la endosonografia nell’individuazione di metastasi linfonodali mediastiniche in pazienti con NSCLC potenzialmente resecabile; una videomediastinoscopia di conferma dopo endosonografia negativa determinava un aumento della sensibilità al 94% [2].

Tuttavia, il ruolo attuale della mediastinoscopia dopo una stadiazione ecoendoscopica negativa è dibattuto a causa del suo tasso limitato di individuazione di metastasi linfonodali, della morbilità associata alla procedura e al ritardo nell’inizio del trattamento per il tumore del polmone [3].

Benchè non vi siano studi randomizzati relativi a intervento chirurgico subito dopo stadiazione ecoendoscopica con o senza mediastinoscopia di conferma, si ritiene che non effettuare la mediastinoscopia dopo stadiazione ecoendoscopica negativa in alcuni settings clinici riduca la sensibilità diagnostica e aumenti la percentuale di N2 inattesi (uN2) dopo chirurgia.

Il MEDIASTrial valuta gli effetti dell’omissione di una mediastinoscopia di conferma in pazienti con tumore del polmone potenzialmente resecabile; in questo studio multicentrico randomizzato controllato di non inferiorità l’obiettivo primario è valutare la presenza di uN2 dopo chirurgia sulla base di un limite di non inferiorità determinato clinicamente, mentre gli endpoints secondari sono mortalità e morbilità a 30 giorni.

Tra luglio 2017 e ottobre 2020 360 pazienti con sospetto o certo NSCLC sono stati arruolati in 23 ospedali di Olanda e Belgio e randomizzati; tutti i pazienti dovevano avere già fatto una stadiazione endosonografica del mediastino. 178 pazienti sono stati sottoposti a chirurgia immediata (7 hanno abbandonato lo studio) e 182 a chirurgia dopo mediastinoscopia di conferma (13 hanno abbandonato; 7 prima e 6 dopo la mediastinoscopia).

La percentuale di uN2 nel braccio di pazienti sottoposto a chirurgia immediata è stata del 8.8%, non inferiore a quella osservata nel gruppo di pazienti sottoposti a chirurgia dopo mediastinoscopia di conferma (7.7%). Le complicanze maggiori e la mortalità a 30 gg sono stati 12.9% dopo chirurgia e 15.4% dopo mediastinoscopia.  

Lo studio di Bousema et al. dimostra, in pazienti con NSCLC potenzialmente resecabile e stadiazione ecoendoscopica negativa, la sostanziale inutilità di una mediastinoscopia di conferma in quanto di fatto essa riduce la percentuale di uN2 solo del 1.03%, comporta un ritardo medio di 10 giorni per l’intervento, è gravata da una morbilità > 6% (che potenzialmente può impedire i successivi trattamenti) e da una mortalità dello 0.6% e richiede in tutti i pazienti una doppia anestesia generale.

Visto che al momento del disegno di tale studio non è stato raggiunto tra gli investigatori né un consenso per determinare una perdita accettabile in termini di sensibilità né quello su un outcome di misura combinata che valutasse perdita di sensibilità e guadagno in termini di morbilità, si è deciso di utilizzare uN2 in quanto esso è il parametro clinico di misura più rilevante. Il limite superiore di non inferiorità accettabile per il tasso di uN2 per questo studio è stato calcolato sulla base dei tassi di sopravvivenza dello studio ASTER [2].

Mentre nei pazienti cN2-3 la mediastinoscopia di conferma può essere certamente evitata, merita particolare attenzione il sottogruppo di pazienti cN1, perché numerosi pazienti con uN2 dopo mediastinoscopia appartengono a questo gruppo. Benché’ Leong et al. [4] abbiano dimostrato che associare EUS-b ed EBUS nella stadiazione sistematica di pazienti cN0-1 aumenti la sensibilità dal 49 al 71%, su questo sottogruppo sono necessarie ulteriori ricerche e va considerata una probabile gestione ‘su misura’ per questa categoria.

In questo studio la prevalenza di metastasi linfonodali dopo endosonografia negativa è stata del 12.9%, in linea con i dati della letteratura ed è stato di poco più basso 9.9% nel gruppo candidato direttamente a chirurgia. Questo può essere spiegato dal fatto che i tumori del polmone sinistro hanno una probabilità a priori più alta di dare metastasi sulle stazioni #5/6 non raggiungibili tradizionalmente in corso di ecoendoscopia.

Sebbene il riscontro di uN2 con la mediastinoscopia di conferma abbia modificato la gestione terapeutica in 13 su 14 pazienti, nel 92% è risultata negativa posticipando il trattamento e causando complicanze. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con endosonagrafia negativa avevano, dopo chirurgia, solo metastasi microscopiche. Questo è un dato molto importante in quanto le micrometastasi e gli N2 monostazione hanno migliore sopravvivenza rispetto pazienti con metastasi massive o con malattia N2 multistazione. Inoltre, pur essendoci ad oggi solo studi restrospettivi, sappiamo che non ci sono benefici in termini di sopravvivenza in pz sottoposti a terapia neoadiuvante rispetto a chirurgia diretta in presenza di metastasi N2 limitate [5].

I 2 principali limiti di questo studio sono che l’EUS-b è stato effettuato solo nel 20% dei pazienti. I 13 uN2 localizzati nelle stazioni linfonodali #8 e #9 avrebbero potuto essere teoricamente individuati se l’approccio transesofageo fosse stato praticato sistematicamente nella stadiazione endosonografica in tutti i pazienti. Inoltre, solo 2 pazienti con neoplasie non iperfissanti a PET-FDG sono inclusi nello studio; quindi, i dati su questo sottogruppo non possono essere adeguatamente considerati.

Bibliografia

1] Vilmann P, Clementsen PF et al. Combined endobronchial and esophageal endosonography for the diagnosis and staging of lung cancer. ESGE, ERS and ESTS Guidelines. Endoscopy 2015;47:c1-c560

2] Annema JT, van Meerbeeck JP et al. Mediastinoscopy vs enosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer. A randomized trial. JAMA 2010,304:2245-2252.

3] Silvestri GA, Gonzalez AV et al. Methods for staging NSCLC. Diagnosis and management of lung cancer. 3^rd American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2013;143: e211S-250S.

4] Leong TL, Loveland PM et al. Preoperative staging by EBUS in cN0/n1 lung cancer. Systematic review and meta-analysis. J Bronchology Interv Pulmonol 2019; 26:155-165.

5] Keskìhava HB, Tan KS et al. How effective is neoadjiuvant therapy followed by surgery for pathologic single-station N2 NSCLC?Semin Thorac Cardiovasc Surg 2020;33:206-216.