I pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) potenzialmente resecabile richiedono una stadiazione mediastinica invasiva prima dell’intervento chirurgico in presenza di sospetto coinvolgimento ilo-mediastinico (cN1-3) all’imaging (TC e/o PET), o di specifiche caratteristiche del tumore primitivo (localizzazione centrale, dimensioni > 3 cm o mancata iperfissazione alla PET FDG) (1).
Lo studio ASTER ha dimostrato una sensibilità del 79% per la videomediastinoscopia e dell’85% per la endosonografia nell’individuazione di metastasi linfonodali mediastiniche in pazienti con NSCLC potenzialmente resecabile; una videomediastinoscopia di conferma dopo endosonografia negativa determinava un aumento della sensibilità al 94% (2).
Tuttavia, il ruolo attuale della mediastinoscopia dopo una stadiazione ecoendoscopica negativa è dibattuto a causa del suo tasso limitato di individuazione di metastasi linfonodali, della morbilità associata alla procedura e del ritardo nell’inizio del trattamento per il tumore del polmone (3).
Benchè non vi siano studi randomizzati relativi a intervento chirurgico subito dopo stadiazione ecoendoscopica con o senza mediastinoscopia di conferma, si ritiene che non effettuare la mediastinoscopia dopo stadiazione ecoendoscopica negativa in alcuni setting clinici riduca la sensibilità diagnostica e aumenti la percentuale di N2 inattesi (uN2) dopo chirurgia.
Il MEDIASTrial valuta gli effetti dell’omissione di una mediastinoscopia di conferma in pazienti con tumore del polmone potenzialmente resecabile; in questo studio multicentrico randomizzato controllato di non inferiorità l’obiettivo primario è valutare la presenza di uN2 dopo chirurgia sulla base di un limite di non inferiorità determinato clinicamente, mentre gli endpoint secondari sono mortalità e morbilità a 30 giorni.
Tra luglio 2017 e ottobre 2020 360 pazienti con sospetto o certo NSCLC sono stati arruolati in 23 ospedali di Olanda e Belgio e randomizzati; tutti i pazienti dovevano avere già fatto una stadiazione endosonografica del mediastino. 178 pazienti sono stati sottoposti a chirurgia immediata (7 hanno abbandonato lo studio) e 182 a chirurgia dopo mediastinoscopia di conferma (13 hanno abbandonato; 7 prima e 6 dopo la mediastinoscopia).
La percentuale di uN2 nel braccio di pazienti sottoposto a chirurgia immediata è stata dell'8,8%, non inferiore a quella osservata nel gruppo di pazienti sottoposti a chirurgia dopo mediastinoscopia di conferma (7,7%). Le complicanze maggiori e la mortalità a 30 gg sono stati 12,9% dopo chirurgia e 15,4% dopo mediastinoscopia. 
Lo studio di Bousema et al. (4) dimostra, in pazienti con NSCLC potenzialmente resecabile e stadiazione ecoendoscopica negativa, la sostanziale inutilità di una mediastinoscopia di conferma in quanto di fatto essa riduce la percentuale di uN2 solo del 1,03%, comporta un ritardo medio di 10 giorni per l’intervento, è gravata da una morbilità > 6% (che potenzialmente può impedire i successivi trattamenti) e da una mortalità dello 0.6% e richiede in tutti i pazienti una doppia anestesia generale.
Visto che al momento del disegno di tale studio non è stato raggiunto tra gli investigatori né un consenso per determinare una perdita accettabile in termini di sensibilità né quello su un outcome di misura combinata che valutasse perdita di sensibilità e guadagno in termini di morbilità, si è deciso di utilizzare uN2 in quanto esso è il parametro clinico di misura più rilevante. Il limite superiore di non inferiorità accettabile per il tasso di uN2 per questo studio è stato calcolato sulla base dei tassi di sopravvivenza dello studio ASTER (2).
Mentre nei pazienti cN2-3 la mediastinoscopia di conferma può essere certamente evitata, merita particolare attenzione il sottogruppo di pazienti cN1, perché numerosi pazienti con uN2 dopo mediastinoscopia appartengono a questo gruppo. Benché Leong et al. (5) abbiano dimostrato che associare EUS-b ed EBUS nella stadiazione sistematica di pazienti cN0-1 aumenti la sensibilità dal 49 al 71%, su questo sottogruppo sono necessarie ulteriori ricerche e va considerata una probabile gestione ‘su misura’ per questa categoria.
In questo studio la prevalenza di metastasi linfonodali dopo endosonografia negativa è stata del 12,9%, in linea con i dati della letteratura ed è stato di poco più basso 9,9% nel gruppo candidato direttamente a chirurgia. Questo può essere spiegato dal fatto che i tumori del polmone sinistro hanno una probabilità a priori più alta di dare metastasi sulle stazioni #5/6 non raggiungibili tradizionalmente in corso di ecoendoscopia.
Sebbene il riscontro di uN2 con la mediastinoscopia di conferma abbia modificato la gestione terapeutica in 13 su 14 pazienti, nel 92% è risultata negativa posticipando il trattamento e causando complicanze. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con endosonografia negativa avevano, dopo chirurgia, solo metastasi microscopiche. Questo è un dato molto importante in quanto le micrometastasi e gli N2 monostazione hanno migliore sopravvivenza rispetto a pazienti con metastasi massive o con malattia N2 multistazione. Inoltre, pur essendoci ad oggi solo studi restrospettivi, sappiamo che non ci sono benefici in termini di sopravvivenza in pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante rispetto a chirurgia diretta in presenza di metastasi N2 limitate (6).
I 2 principali limiti di questo studio sono che l’EUS-b è stato effettuato solo nel 20% dei pazienti. I 13 uN2 localizzati nelle stazioni linfonodali #8 e #9 avrebbero potuto essere teoricamente individuati se l’approccio transesofageo fosse stato praticato sistematicamente nella stadiazione endosonografica in tutti i pazienti. Inoltre, solo 2 pazienti con neoplasie non iperfissanti a PET-FDG sono inclusi nello studio; quindi, i dati su questo sottogruppo non possono essere adeguatamente considerati.

Bibliografia

1. Vilmann P, Clementsen PF, Colella S, et al. Combined endobronchial and esophageal endosonography for the diagnosis and staging of lung cancer. ESGE, ERS and ESTS Guidelines. Endoscopy 2015;47:545-9.
2. Annema JT, van Meerbeeck JP, Rintoul RC, et al. Mediastinoscopy vs enosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer. A randomized trial. JAMA 2010;304:2245-52.
3. Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA, et al. Methods for staging NSCLC. Diagnosis and management of lung cancer. 3^rd American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2013;143:e211S-250S.
4. Bousema JE, Dijkgraaf MGW, van der Heijden EHFM, et al. MEDIASTrial study group. Endosonography with or without confirmatory mediastinoscopy for resectable lung cancer: a randomized clinical trial. J Clin Oncol 2023;41:3805-15
5. Leong TL, Loveland PM, Gorelik A, et al. Preoperative staging by EBUS in cN0/n1 lung cancer. Systematic review and meta-analysis. J Bronchology Interv Pulmonol 2019;26:155-65.
6. Keskìhava HB, Tan KS, Dycoco J, et al. How effective is neoadjiuvant therapy followed by surgery for pathologic single-station N2 NSCLC? Semin Thorac Cardiovasc Surg 2020;33:206-16.