Scopo di questa metanalisi è valutare le correnti evidenze scientifiche riguardanti il valore aggiunto di una mediastinoscopia video-assistita (VAM) dopo stadiazione mediastinica negativa eseguita con procedure ecoendoscopiche (endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA; endoscopic ultrasound with fine needle aspiration, EUS/EUS-B-FNA) in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC).
Nel paziente con NSCLC potenzialmente operabile, la stadiazione mediastinica è uno step essenziale e prevede la conferma con metodiche invasive dello status di linfonodi PET positivi (indispensabile per escludere falsi positivi) ed in casi selezionati, considerati ad alto rischio di metastasi mediastiniche occulte (tumori centrali; tumori > 3 cm; cN1), anche dello status di linfonodi mediastinici “radiologicamente normali” (< 1 cm su asse corto alla TC e PET negativi).
Le principali linee guida internazionali suggeriscono che le tecniche endoscopiche mininvasive (EBUS-TBNA e/o EUS-FNA) siano usate come esame di primo livello e che vengano confermate da metodiche chirurgiche quando il sospetto di coinvolgimento metastatico all’imaging rimane elevato nonostante una endosonografia negativa [1,2].

Il valore aggiunto della conferma chirurgica di una stadiazione negativa con EBUS-TBNA +/- EUS-B-FNA è tutt’altro che definito. In una recente metanalisi condotta su un totale di  3248 pazienti, Bousema et al. hanno trovato una percentuale simile di metastasi mediastiniche occulte (uN2) nei pazienti in cui la endosonografia veniva sottoposta o meno a conferma mediastinoscopica (9.6% and 9.9%, rispettivamente) [3]. La mediastinoscopia, peraltro, è stata associata ad una percentuale di complicanze del 6%, inclusa paralisi ricorrenziale (2.8%).

Nella metanalisi in esame, gli autori affrontano il problema dell’ultilità della VAM confermatoria dopo stadiazione endosonografica negativa da un altro punto di vista, ossia provando a determinare tra gli end-point chiave il numero di VAM necessarie per identificare un caso di uN2 “mancato” dalla endosonografia (NNT= number needed to treat).

Materiali e Metodi

Di 5412 studi analizzati, 29 sono stati inclusi nella metanalisi (19 in cui i risultati dell’EBUS-TBNA sono stati confermati direttamente con la linfadenectomia chirurgica, 9 studi in cui i pazienti sono stati sottoposti a VAM di conferma dopo EBUS-TBNA ed uno [4] conteggiato due volte in quanto comprensivo di due bracci distinti di pazienti: il primo braccio comprendente pazienti sottoposti a EBUS-TBNA e successiva VAM, il secondo con pazienti sottoposti a EBUS-TBNA e  successiva resezione chirurgica).

Gli outcomes primari sono stati:

-sensibilità della VAM per la diagnosi di malattia N2/N3 dopo EBUS-TBNA negativa

-sensibilità e valore predittivo negativo (VPN) dell’EBUS-TBNA associato a VAM

-numero di mediastinoscopie necessarie dopo EBUS-TBNA negativo per identificare casi aggiuntivi di malattia N2/N3 (NNT).

L’outcome secondario è stato quello di confrontare gli studi in cui i pazienti hanno eseguito EBUS-TBNA + VAM di conferma e quelli in cui i pazienti hanno eseguito EBUS-TBNA + conferma chirurgica (esclusa VAM) in termini di prevalenza di malattia N2/N3 oltre a sensibilità e valore predittivo negativo di EBUS-TBNA.

Risultati

La sensibilità della VAM per diagnosi N2/N3 dopo EBUS-TBNA negativa è stata del 66.9%, mentre la sensibilità ed il VPN di EBUS-TBNA e VAM associate sono stati 96.7 e 91.8% rispettivamente. Il numero di VAM necessarie per identificare casi aggiuntivi di malattia N2/N3 è risultato molto elevato (NNT 23.8).

Confrontando i pazienti che hanno eseguito EBUS-TBNA+VAM e quelli che hanno eseguito EBUS-TBNA + conferma chirurgica, la prevalenza di malattia N2/N3 è stata rispettivamente del 60.4% vs 40.9%, la sensibilità dell’EBUS-TBNA del 91.6% vs 79.3% ed il VPN 79.2% vs 89.1%

Discussione

Questa metanalisi offre due risultati molto importanti. Da un lato conferma che l’associazione di EBUS-TBNA e VAM confermatoria, in caso di EBUS-TBNA negativa, aumenta sensibilità (96.7%) e VPN (91.8%) complessive. Dall’altra dimostra però che il NNT è molto elevato (23.8), e questo dato lascia ancora molte incertezze su quando ed in quale subset di pazienti sia utile realmente confermare chirurgicamente una stadiazione endosonografica negativa.  

Un potenziale vantaggio della VAM rispetto all’ecoendoscopia risiede, nel caso di linfonodi parzialmente coinvolti da malattia (micrometastasi), nella possibilità di eseguire biopsie linfonodali piu’ ampie o addirittura nel consentire una completa dissezione del linfonodo aumentando cosi’ le probabilità di identificazione della malattia [5].

Nella metanalisi non sono inclusi studi in cui viene fatta una stadiazione ecoendoscopica combinata (EBUS-TBNA+EUS-FNA) ma è in corso uno studio randomizzato multicentrico di non inferiorità  (MEDIASTtrial) in cui pazienti con NSCLC cT1-N1-M0 vengono sottoposti a staging mediastinico ecoendoscopico e successivamente randomizzati e mandati o a chirurgia diretta o a chirurgia solo dopo mediastinoscopia. Gli autori ipotizzano che ottimizzando la mediastinoscopia dopo ecoendoscopia negativa si riduca il numero di uN2 identificati dopo resezione chirurgica ed è probabile che i risultati di questo studio possano chiarire il ruolo della mediastinoscopia dopo endosonografia negativa sia in generale che in specifiche categorie di pazienti.

In conclusione, la mediastinoscopia di conferma dopo EBUS-TBNA negativa aiuta a ridurre le metastasi mediastiniche occulte trovate alla linfadenectomia chirurgica, ma al prezzo di un alto NNT. Probabilmente la metodica va raccomandata dopo EBUS-TBNA negativa in una definita categoria di pazienti le cui precise caratteristiche vanno ancora individuate.

Bibliografia

1] Silvestri GA, Gonzalez AV; Jantz MA et al. Methods for staging non small cell lung cancer.diagnosis and management of lung cancer , 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2013;143:e211S-e250S.

2] De Leyn P, Dooms C, Kuzdzal J, et al. Revised ESTS guidelines for preoperative mediastinal lymph node staging for non-small-cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2014; 45:787-98.

3] Bousema JE, van Dorp M, Noyez VJJM, et al. Unforeseen N2 disease after negative endosonography findings with or without confirmatory mediastinoscopy in resectable non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. J Thorac Oncol. 2019; 14:979-992

4] Talebian Yazdi M, Egberts J, Schinkelshoek MS, et al. Endosonography for lung cancer staging: predictors of false-negative outcomes. Lung Cancer 2015; 90(3):451-6

5] Decaluwé H, Dooms C, D’Journo XB, et al. Mediastinal staging by videomediastinoscopy in clinical N1 non-small cell lung cancer: a prospective multicentre study. Eur Respir J. 2017;50(6):1701493

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