Introduzione
Il carcinoma polmonare, in particolare la variante non a piccole cellule (NSCLC), rappresenta la prima causa di morte al mondo. In assenza alla TC e/o PET di evidenti metastasi a distanza, lo staging sistematico del mediastino, in accordo con le linee guida attuali, diventa di fondamentale importanza per impostare un adeguato iter diagnostico e terapeutico (1). Uno staging inadeguato può determinare trattamenti non idonei o escludere i pazienti da trattamenti con finalità curativa, per evitare questo è buona pratica clinica seguirne altre che raccomodano un approccio multidisciplinare con decisione collegiale (2). In accordo con le attuali linee guida, i pazienti con lesioni periferiche inferiori a 3 cm PET positive (T1a-T1c), senza coinvolgimento linfonodale N2-N3 o metastasi a distanza, e in assenza di comorbilità, sono candidati alla resezione chirurgica senza una stadiazione invasiva, in considerazione della prognosi favorevole (1,2).
Al contrario, i pazienti con sospetto clinico o radiologico di coinvolgimento linfonodale, se candidati a chirurgia, dovrebbero esser sottoposti a stadiazione mediastinica con EBUS e/o EUS-b. La mediastinoscopia, metodica più invasiva, andrebbe invece riservata ai pazienti con staging endoscopico inadeguato o negativo, qualora il sospetto clinico di metastasi linfonodali rimanesse alto (2).
La resezione polmonare anatomica con dissezione sistematica dei linfonodi mediastinici rimane il trattamento standard nei pazienti con NSCLC in stadio iniziale, tuttavia, negli ultimi anni vi è un crescente interesse per la chirurgia conservativa (segmentectomia o resezione sub-lobare), avvalorata da un'equivalenza oncologica in gruppi di pazienti selezionati con NSCLC e cN0 in stadio iniziale (3).
Alcuni trattamenti, tra cui la radioterapia ablativa corporea stereotassica (SABR) o l'ablazione transbronchiale a microonde, vengono considerate alternative terapeutiche attuali o in fase di sperimentazione nel NSCLC, anche negli stadi iniziali in pazienti non candidati a chirurgia. Il campo di applicazione di queste metodiche è limitato al trattamento del tumore primario (T) rendendo di fatto fondamentale un corretto staging per escludere metastasi linfonodali. Tuttavia le metastasi linfonodali occulte (OLM) e quindi l'upstaging post-operatorio rappresentano un limite non trascurabile delle attuali metodiche di stadiazione linfonodale.

Sintesi dello studio
In letteratura precedenti studi avevano dimostrano risultati variabili sia nell'accuratezza della stadiazione che nell'incidenza di OLM, partendo da questi dati gli autori si prefissavano di valutare l'accuratezza dell'intero processo di stadiazione dei linfonodi mediastinici (concordanza tra lo stadio linfonodale all’imaging (iN), clinico (N) e patologico (pN)) nei pazienti con NSCLC eleggibili a chirurgia, valutando inoltre l'incidenza e la localizzazione di OLM. Sono stati arruolati 390 pazienti divisi in due gruppi chiamati INVAS e IMAGE, i primi sottoposti a stadiazione invasiva (EBUS e mediastinoscopia) pre-chirurgica, i secondi a sola stadiazione con TC e PET.
284 pazienti dei 390 arruolati sono stati operati per NSCLC, di questi 117 pazienti operati sulla base dell’imaging (PET-TC e TC gruppo IMAGE) e 167 sottoposti a stadiazione sistematica prechirurgica, mediante EBUS (gruppo INVAS).
113 pazienti del gruppo INVAS, sono stati sottoposti a successiva mediastinoscopia cervicale (CM), in presenza di negatività o inadeguatezza del materiale citologico e istologico sulle stazioni linfonodali campionate, oppure in presenza di N1 positivo. I dati ottenuti mostrano una concordanza tra la stadiazione clinica e patologica (linfoadenectomia intraoperatoria) nel 65,5% dei casi con un valore predittivo negativo (NPV) pari all’84,3% per le metastasi linfonodali. Il 23,1% dei pazienti con cN0 è stato sottoposto a upstage per interessamento di N1 (16,6%) e N2 (6,5%).
Un dato interessante è stata la presenza di metastasi N2 inattese nel 9,8% dei pazienti sottoposto a EBUS/EUS (b), valore simile 10,5 % nei pazienti sottoposti a mediastinoscopia per cN0/N1 dopo EBUS. Le metastasi linfonodali occulte interessano prevalentemente le stazioni linfonodali in regioni al di fuori della portata degli strumenti usati (12-14 e 5/6), in particolare in pazienti con lesioni primitive di dimensioni inferiori a 30 mm. Nel sottogruppo di pazienti valutati sulla base del solo imaging, la stadiazione clinica ha mostrato una concordanza dell'86,4% dei casi (NPV 86,3%), che si riduceva al 50,9% dei casi (NPV 58,9%) se la lesione era centrale o di dimensioni superiori a 3 cm. La minore concordanza tra stadiazione clinica e patologica nel gruppo INVAS può essere in parte spiegata dalla maggiore disomogeneità della popolazione trattata rispetto al gruppo IMAGE, in termini di dimensioni del T e coinvolgimento del parametro N (2% di cN1, contro il 32% e il 18% di cN2 dei pazienti classificati nel gruppo INVAS). Tuttavia in entrambi i gruppi la presenza di metastasi linfonodali è risultata più frequente nella stazione N1 (8,7% IMAGE vs. 27,4% INVAS) rispetto all’N2 (4,3% IMAGE vs. 9,5% INVAS).

Discussione
Lo studio riporta l’attenzione sull’importanza di un corretto staging linfonodale in accordo con le attuali linee guida internazionali, per ridurre al minimo il rischio di metastasi occulte nei pazienti candidati a chirurgia. Il rischio di OLM è noto da tempo, in letteratura troviamo diversi studi a riguardo, che tuttavia evidenziano incidenza variabili fino al 27% (4,5). Una recente meta-analisi ha riportato un tasso di metastasi occulte nella stazione di N2 pari al 9,6% (95% CI 7,8% –11,7%) dopo stadiazione con EBUS seguito da mediastinoscopia rispetto al 9,9% (95% CI: 6,3% –15,2%) senza mediastinoscopia, valori che si avvicinano ai dati ottenuti dagli autori nello studio. Questi dati dovrebbero esser tenuti in considerazione ogni volta che si approccia un paziente per stadiazione sistematica, in particolare, ogni operatore di fronte a stazioni linfonodi ecograficamente sospette, dovrebbe insistere nell’ottenere campioni adeguati per escludere al minimo falsi negativi. In sede di discussione multidisciplinare la mediastinoscopia preoperatoria dovrebbe essere proposta, qualora il rischio pre-clinico di interessamento linfonodale rimasse alto in caso di negatività o inadeguatezza dei campioni ottenuti con l’EBUS/EUS. Lo stadio di presentazione di malattia sappiamo esser non solo un fattore prognostico di sopravvivenza a 5 anni, ma un indicatore fondamentale per un corretto trattamento. Se l’up-staging post chirurgico di un N2 può esser trattato con chemioterapia adiuvante, discorso completamento diverso avviene per i pazienti non candidati a chirurgia che ricevono trattamenti conservativi. L’evoluzione tecnologica probabilmente porterà a nuove metodiche di campionamento linfonodale, che migliorarne la resa diagnostica, riducendo il rischio di metastasi linfonodali occulte, tuttavia ad oggi la necessità di ridurre al minimo l’up-staging rappresenta un punto focale per tutti coloro che eseguono metodiche di staging del mediastino, al fine di garantire al paziente trattamenti efficaci e ridurre le recidive a distanza.

Bibliografia

1. Nicholson AG, Chansky K, Crowley L, et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging project: proposals for the revision of the clinical and pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2016;11:300-11.
2. De Leyn P, Dooms C, Kuzdzal J, et al. Revised ESTS guidelines for preoperative mediastinal lymph node staging for non- small-cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2014;45:787-98.
3. Chan EG, Chan PG, Mazur SN, et al. Outcomes with segmentectomy versus lobectomy in patients with clinical T1cN0M0 non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2020; S0022-5223(20)30706-6.
4. Ghaly G, Rahouma M, Kamel MK, et al. Clinical predictors of nodal metastases in peripherally clinical T1a N0 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2017;104:1153-8.
5. Licht PB, Jørgensen OD, Ladegaard L, Jakobsen E. A national study of nodal upstaging after thoracoscopic versus open lobectomy for clinical stage I lung cancer. Ann Thorac Surg 2013;96:943-9.