Il complesso Mycobacterium abscessus (MABC) è composto da micobatteri non tubercolari (MNT) a crescita rapida che si trovano nel suolo, nelle fonti idriche naturali e artificiali, e nei dispositivi medici. Il MABC è il secondo MNT più comune responsabile di patologie polmonari (fibrosi cistica e bronchiectasie), e in pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo. Il MABC comprende M. abscessus, M. massiliense e M. bolletii; la sottospecie guida la scelta del trattamento. Le sottospecie M. abscessus e M. bolletii possiedono un gene erm funzionale, in grado di determinare resistenza inducibile ai macrolidi. Le sottospecie M. abscessus e M. massiliense possono sviluppare resistenza ai macrolidi di tipo mutazionale. Le attuali linee guida per M. abscessus (MABC) suggeriscono che la scelta dei farmaci per il trattamento debba basarsi su test di suscettibilità in vitro.  Le limitate opzioni terapeutiche sono dovute alla resistenza intrinseca a molti antibiotici di uso comune.  L'omadaciclina (OMC) è un antibiotico della classe delle aminometilciclineche con attività ad ampio spettro, ed è disponibile sia in formulazione orale che endovenosa; è approvato negli adulti affetti da polmonite batterica acquisita in comunità e infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli. Studi in vitro hanno dimostrato che l'OMC è efficace contro i patogeni NTM, inclusi quelli MABC. Come le altre tetracicline, l'OMC agisce legandosi alla subunità 30S dei ribosomi batterici, inibendo così la sintesi proteica, e si differenzia dalle tetracicline di precedente generazione poiché è stata ottimizzata strutturalmente per superare i comuni meccanismi di resistenza, come la protezione ribosomiale.  Una delle principali sfide nel trattamento di M. abscessus (MABC) multiresistente è la limitata disponibilità di trattamenti orali efficaci, in particolare per i ceppi resistenti ai macrolidi. Le terapie con tetracicline presentano spesso scarsa tollerabilità a causa di effetti avversi quali disturbi gastrointestinali ed elevati livelli di enzimi epatici.  
L'obiettivo di questo studio è stato quello di valutare la risposta clinica e microbiologica dell'OMC in pazienti con infezioni polmonari da MABC, in particolare con resistenza ai macrolidi. Si tratta di un’analisi retrospettiva di sottogruppo derivata da uno studio di coorte multicentrico precedentemente pubblicato, che valutava l'efficacia e la sicurezza a lungo termine della terapia combinata orale (OMC) in pazienti con infezioni da MNT. La coorte originale comprendeva 75 pazienti adulti trattati con OMC presso 16 Centri medici universitari statunitensi tra il 1° gennaio 2020 e il 30 marzo 2023. Data la complessità clinica associata al trattamento delle infezioni da M. abscessus (MABC) è stata condotta un’analisi mirata di un sottogruppo per valutare la risposta microbiologica e la tollerabilità del farmaco nei pazienti con infezioni da MABC trattati con OMC, stratificandoli in base alla suscettibilità ai macrolidi (resistenza mutazionale rilevata tramite test di suscettibilità antimicrobica o presenza di un gene erm) e alla sottospecie di MABC. Sono stati valutati 35 pazienti, età media 61 anni, 74,3% di sesso femminile, etnia bianca; con comorbilità quali asma (25,7%), immunosoppressione(17,1%) e BPCO (17,1%); il 22,9% non presentava comorbilità documentate.  La sottospecie M. abscessus rappresentava il 48,6% del totale, seguita da M. massiliense (8,6%) e M. bolletii (5,7%).
La ​​maggior parte dei pazienti (80,0%) riferiva tosse cronica, e il 62,9% dispnea. I reperti radiografici mostravano quadri di tipo nodulare (42.9%) e "tree-in-bud" (48.6%). La durata media del trattamento con OMC è stata di otto mesi. Le motivazioni alla base dell'utilizzo di OMC sono state: fallimento, resistenza alle precedenti terapie antibiotiche e disponibilità di OMC orale. Tra i casi riconducibili alla sottospecie M. abscessus, il 76,5% ha mostrato resistenza ai macrolidi o presentava un gene erm funzionale. Tra questi ultimi, i tassi di successo a 3, 6 e 12 mesi sono stati rispettivamente del 64,7%, 92,3% e 77,8%. Per le sottospecie M. massiliense e M. bolletii i tassi di successo sono stati elevati in tutte le rilevazioni temporali. Stratificando i dati in base alla suscettibilità ai macrolidi, il successo clinico nei pazienti con infezione da MABC resistente ai macrolidi è stato del 70,8% a 3 mesi, del 75,0% a 6 mesi e dell'86,7% a 12 mesi. Tutti i pazienti valutabili con ceppi resistenti ai macrolidi hanno ottenuto un miglioramento della coltura dell'espettorato. L'OMC ha dimostrato successo clinico e risposte microbiologiche favorevoli in forme radiologiche diverse, inclusi quadri nodulari, tree-in-bud e fibrocavitari. Tali risultati avvalorano la potenziale utilità dell'OMC in terapie multidrug per le infezioni polmonari da MABC, in particolare quando le opzioni terapeutiche sono limitate da fenomeni di resistenza, tossicità o necessità di somministrazione orale.
La presente analisi approfondisce i risultati dello studio di coorte multicentrico principale condotto da El Ghali et al., che ha valutato l'OMC in una popolazione più ampia di pazienti con infezioni da NTM, includendo localizzazioni a carico di cute e tessuti molli, ossa e articolazioni. È da segnalare come il 100% dei pazienti valutabili con infezione da MABC resistente ai macrolidi abbia ottenuto un miglioramento microbiologico, sottolineando il potenziale valore dell'OMC in questo sottogruppo.
Questi dati differiscono da quelli riportati nel più ampio studio retrospettivo di Mingora et al., che ha valutato principalmente la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine dell'OMC in 117 pazienti con infezioni da MABC. Sebbene tale studio abbia documentato un tasso complessivo di interruzione del trattamento pari al 51,3% e un tasso di miglioramento microbiologico di appena il 18%, l'interpretazione di tali risultati è limitata da diverse considerazioni di natura metodologica. È importante notare che solo una piccola quota di pazienti (17,1%) aveva completato la terapia come previsto, mentre il 19,7% aveva interrotto il trattamento a causa di ADR o di fattori economici o non clinici. Circa il 50% dei pazienti era ancora in trattamento con OMC al momento della chiusura della raccolta dati, il che ha comportato informazioni incomplete sulla durata e la risposta alla terapia, se confrontato con lo studio descritto, ove invece sono stati utilizzati endpoint clinici e microbiologici chiaramente definiti, con risultati disponibili per tutti i pazienti inclusi.
Il successo clinico di questo studio comprendeva il miglioramento valutato dal medico, la prosecuzione dell'uso di OMC, la sopravvivenza del paziente e l'assenza di recidiva microbiologica, fornendo così una valutazione più completa e clinicamente significativa della risposta terapeutica. Per quanto riguarda la sicurezza, l'intolleranza gastrointestinale (26%) e l’incremento delle transaminasi (11%) hanno rappresentato le reazioni avverse (ADR) più comuni, portando all'interruzione del trattamento in otto pazienti. Questi dati di sicurezza si confrontano favorevolmente con quelli di studi precedenti, e supportano la prosecuzione della ricerca sull'uso di OMC in regimi terapeutici prolungati.
Lo studio presenta tuttavia dei limiti dovuti all'esiguità del campione, al disegno retrospettivo, e alla variabilità nella disponibilità dei dati tra i diversi Centri. In particolare, le tempistiche di insorgenza delle ADR e il relativo dosaggio di OMC assunto al momento dell'evento non sono stati registrati in modo uniforme: di conseguenza è limitata la capacità di caratterizzare la tossicità dose-correlata o tempo-dipendente. Inoltre, anche le modalità di utilizzo di antibiotici aggiuntivi hanno introdotto un ulteriore livello di complessità; i pazienti hanno ricevuto fino a 12 diversi farmaci concomitanti, iniziati e sospesi in momenti differenti durante il corso del trattamento. Poiché tali terapie aggiuntive differivano notevolmente per tempistica, durata e combinazione, e dato che il numero di pazienti sottoposti a uno specifico regime era ridotto, non è stato possibile valutare l'impatto indipendente della terapia aggiuntiva sugli esiti clinici o sulle ADR.
Tuttavia, questo studio fornisce importanti evidenze di real-world a sostegno dell'efficacia, della sicurezza e della durata dei regimi a base di OMC per la MABC polmonare, inclusi i casi di malattia resistente ai macrolidi. Se consideriamo le limitate opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento delle infezioni da MABC refrattarie, in particolare in ambito ambulatoriale, studi prospettici dovrebbero approfondire l'individuazione dei regimi ottimali.
L'OMC ha mostrato risultati clinici e microbiologici promettenti in pazienti con infezioni polmonari da MABC, inclusi quelli con resistenza ai macrolidi. Tuttavia, data la ridotta dimensione del campione e la natura retrospettiva dello studio, tali risultati vanno considerati preliminari e utili a generare ipotesi future. L'OMC potrebbe rappresentare un componente orale potenzialmente utile e ben tollerato all'interno di regimi terapeutici di associazione per infezioni polmonari refrattarie da MABC, ma il suo ruolo definitivo deve ancora essere stabilito. Sono necessari studi prospettici di maggiori dimensioni per confermare queste osservazioni, determinarne l'uso ottimale nell'ambito di terapie combinate, e valutarne gli esiti a lungo termine in diverse popolazioni di pazienti.

Bibliografia di riferimento

• Daley CL, Iaccarino JM, Lange C, et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical practice guideline. Eur Respir J 2020;56:2000535.
• El Ghali A, Morrisette T, Alosaimy S, et al. Long-term evaluation of clinical success and safety of omadacycline in nontuberculous mycobacteria infections: a retrospective, multicenter cohort of real-world health outcomes. Antimicrob Agents Chemother 202;67:e0082423.
• Mingora CM, Bullington W, Faasuamalie PE, et al. Long-term safety and tolerability of omadacycline for the treatment of Mycobacterium abscessus infections. Open Forum Infect Dis 2023;10:ofad335.