Gli Inibitori della tirosin-chinasi EGFR (TKI) sono stati approvati per la terapia dei pazienti affetti da NSCLC avanzato positivi per la mutazione recettoriale. Attualmente la procedura standard per la determinazione dello status di mutazione viene eseguita sul DNA derivato direttamente dal tessuto tumorale. E' esperienza comune che la disponibilità del campione può essere limitata o non disponibile. Molto più abbondante, e comunque meno invasiva, fonte di DNA tumorale può essere il DNA tumorale libero (ctDNA) trovato nel sangue periferico. Un pool di ricercatori internazionali ha analizzato e confrontato prospetticamente dati provenienti dal DNA plasmatico circa le mutazioni EGFR, su 1.060 pazienti che sono stati scrinati nell'ambito di uno studio di fase IV, in aperto, a braccio singolo, in cui veniva utilizzato gefitinib in prima linea in pazienti caucasici positivi alla mutazione EGFR (NCT01203917) (1). Lo studio prevedeva la ricerca della mutazione anche su due campioni di sangue provenienti da ciascun paziente. I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati nel numero di settembre del Journal of Thoracic Oncology, la rivista ufficiale della Associazione Internazionale per lo Studio del Cancro del Polmone (IASLC). I campioni disponibili da biopsia tumorale basale sono stati 1033 su 1060 (118 positivi per mutazione, pari al 13,7%). I campioni di plasma su due prelievi disponibili sono stati 803 su 1.060.
La concordanza tra lo stato mutazionale riscontrato sul campione istologico e quello sul DNA plasmatico confrontato nei 652 pazienti che avevano risultati per entrambi è stata del 94,3%, con una sensibilità del 66,7% e una specificità del 99,8%. La riproducibilità tra due campioni di plasma dello stesso paziente era anche alto con una concordanza per la mutazione del 96,9% sui 224 campioni appaiati. Le percentuali di risposta obiettiva sono stati i seguenti: mutazione-positivo dal tumore, il 70%; mutazione-positivo da tumore e plasma (prelievo1), 76,9%; e mutazione-positivi tumore e mutazione-negativi plasma (prelievo1), 59,5%.
L'analisi sull'efficacia del gefitinib in prima linea ha rivelato una sopravvivenza libera da progressione simile per i pazienti con mutazione EGFR tessutale (9,7 mesi) rispetto quelli con positività mutazionale sia tessutale che plasmatica (10,2 mesi).
Gli autori riconoscono che "il tessuto tumorale deve essere considerato il tipo di campione preferito quando disponibile, tuttavia, i nostri risultati incoraggianti suggeriscono che un singolo campione ctDNA derivato dal plasma può essere considerato adeguato per la valutazione dello stato di mutazione dell'EGFR quando il tessuto tumorale non sia disponibile od esaurito".
"Poiché non vi sono linee guida pubblicate per l'uso di ctDNA per l'analisi mutazionale dell'EGFR in assenza di campione di tessuto tumorale, questi risultati possono contribuire a colmare questa esigenza".
Gli autori dello studio hanno aggiunto in seguito che i prossimi obiettivi di ricerca saranno di "cercare mutazioni espressioni di resistenza, come la T790M, presenti durante il trattamento per comprendere meglio i meccanismi di resistenza e di anticipare la strategia di trattamento in seguito a progressione".
Pur essendo prematuro trarre delle conclusioni definitive, certamente questo lavoro apre delle prospettive molto interessanti circa la possibilità di ottenere utili informazioni in modo scarsamente o per nulla invasivo. Studi precedenti (2) non erano stati in grado di correlare le due campionature. Lo studio mutazionale di un tumore esprime importanti informazioni circa la prognosi (3) e le potenziali sensibilità e resistenze. Da sempre è sogno del paziente e del medico poter avere informazioni valide per la diagnosi di una patologia semplicemente attraverso l'esame del sangue. Ora l'opportunità sembra favorevole e, dopo molti risultati illusori la strada imboccata, se pur lunga, appare promettente.

Bibliografia

1.    Douillard JY, Ostoros G, Cobo M, et al. Gefitinib Treatment in EGFR Mutated Caucasian NSCLC: Circulating-Free Tumor DNA as a Surrogate for Determination of EGFR Status. J Thorac Oncol 2014; 9(9):1345-53.
2.    Goto K, Ichinose Y, Ohe Y, et al. Epidermal growth factor receptor mutation status in circulating free DNA in serum: from IPASS, a phase III study of gefitinib or carboplatin/paclitaxel in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012;7(1):115-21.

3.    Lee CK , Marrone C , Gralla RJ , et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis.  J Natl Cancer Inst 2013 aprile 1; 105 (9): 595-605. doi: 10.1093 / JNCI / djt072. Epub 2013 17 aprile.