Prima di iniziare a trattare la revisione di questo articolo, il mio affettuoso ricordo va al compianto Filippo De Marinis, cui mi legavano sinceri sentimenti di amicizia e stima. Fino alla prematura e improvvisa scomparsa è stato protagonista dell’oncologia toracica: Primo Presidente dell’A.I.O.T. da lui fondata, dopo essere stato responsabile AIPO della stessa disciplina. È stato promotore di molti studi innovativi nella terapia delle neoplasie del polmone e della pleura, con numerose pubblicazioni di carattere scientifico ed è primo autore di tale articolo. Ciao Filippo, ti ricorderò sempre.
Carlo Crispino

Introduzione
Il 20-30% circa dei pazienti con NSCLC presenta una malattia tecnicamente resecabile al momento della diagnosi (1). Tuttavia, anche dopo una resezione chirurgica completa, la recidiva si verifica in circa il 30-55% dei casi entro cinque anni, determinando alti tassi di mortalità per tumore al polmone (1,2).  La chemioterapia perioperatoria (somministrata in ambito neoadiuvante o adiuvante) ha fornito un miglioramento di circa il 5% nella sopravvivenza a cinque anni rispetto alla sola chirurgia (2,3). Pertanto, vi è una forte motivazione a intensificare la terapia perioperatoria per il NSCLC in stadio iniziale al fine di eradicare la malattia micrometastatica e migliorare i tassi di guarigione.
ll gruppo di esperti ha concordato pienamente sul fatto che la stadiazione mediastinica pretrattamento (sia mediante imaging che istopatologica) sia considerata una componente rilevante della valutazione del NSCLC resecabile, al fine di selezionare adeguatamente i pazienti. La stadiazione patologica dei linfonodi mediastinici tramite biopsia ecoguidata endobronchiale è fortemente raccomandata, e dovrebbe essere eseguita ogniqualvolta sia possibile e sicura, anche per rilevare eventuali metastasi linfonodali controlaterali che potrebbero non essere evidenti all'imaging PET. Negli studi clinici neoadiuvanti, la stadiazione mediastinica tramite PET e la conferma istologica dello stato linfonodale sono state richieste per la maggior parte dei pazienti sulla base della valutazione radiologica, sottolineandone l'importanza. Il gruppo di esperti ha osservato che una PET-CT total body è essenziale e raccomandata per tutti i candidati alla chirurgia, sia per escludere metastasi a distanza sia per guidare la necessità di una stadiazione mediastinica minimamente invasiva. Una stadiazione accurata aiuta a garantire che i pazienti abbiano una malattia realmente resecabile (coinvolgimento linfonodale N2 o inferiore) prima di procedere con un regime neoadiuvante o perioperatorio intensivo. Inoltre, previene interventi chirurgici non necessari in pazienti con malattia N3 occulta o metastatica.

Obiettivi dello studio
L’ obiettivo prioritario di tale studio è quello di dimostrare che l’integrazione degli inibitori dei checkpoint immunitari con la chemioterapia perioperatoria migliora significativamente i tassi di risposta patologica e la sopravvivenza nei pazienti con NSCLC resecabile. In questo contesto, un gruppo internazionale di esperti si è riunito per discutere l'uso ottimale della chemio-immunoterapia neoadiuvante e perioperatoria in pazienti con NSCLC resecabile in stadio iniziale/localmente avanzato, sulla base dei dati emergenti dagli studi clinici

Metodi
Il 10 luglio 2025 si è tenuto virtualmente un incontro di un panel internazionale di esperti sotto l'egida dell'Associazione Italiana di Oncologia Toracica (AIOT). Sette esperti di oncologia toracica hanno esaminato le evidenze scientifiche più recenti provenienti da studi clinici cardine. Il panel ha affrontato quesiti clinici predefiniti, riguardanti la valutazione pretrattamento, la scelta tra strategie neoadiuvanti e perioperatorie e la selezione dei pazienti. A seguito di una discussione moderata, sono state elaborate dichiarazioni di opinione condivise. Il panel ha approvato la stadiazione patologica mediastinica e i test molecolari in tutti i candidati prima della terapia.

Risultati
La chemio-immunoterapia neoadiuvante e perioperatoria è stata considerata un nuovo standard per il NSCLC resecabile in stadio II-III dopo un'approfondita e ponderata discussione multidisciplinare, avendo dimostrato un miglioramento della risposta patologica completa (pCR), della sopravvivenza libera da eventi (EFS) e della sopravvivenza globale (OS), ed è stata ritenuta complessivamente sicura senza compromettere l'intervento chirurgico. I tumori PD-L1-negativi non sono stati esclusi dal beneficio dell'immunoterapia, sebbene l'entità del beneficio fosse inferiore. Il panel ha raccomandato approcci neoadiuvanti o perioperatori soprattutto per la malattia resecabile in stadio III e N-positiva, mentre la chirurgia iniziale potrebbe essere considerata per casi selezionati di stadio II N0. Attualmente non vi sono prove a favore della strategia perioperatoria rispetto a quella neoadiuvante in termini di efficacia, o viceversa. Il panel ha sottolineato che la scelta del regime terapeutico dovrebbe tenere conto dei criteri di eleggibilità agli studi clinici, delle approvazioni locali dei farmaci e dei fattori del paziente. Tra le aree di ricerca prioritarie individuate figurano studi clinici che confrontano strategie neoadiuvanti e perioperatorie, studi sulla personalizzazione della terapia basata sui biomarcatori e nuovi approcci combinati per migliorare ulteriormente i risultati.

Conclusioni
La chemio-immunoterapia è una componente essenziale della terapia per i pazienti affetti da NSCLC operabile e resecabile. Entrambi gli approcci sono efficaci e migliorano la sopravvivenza globale a lungo termine, rappresentando un cambiamento rispetto alla storica strategia basata sulla chirurgia come primo intervento. Sulla base delle evidenze attuali, il gruppo di esperti ha formulato delle raccomandazioni per la pratica clinica. Queste dichiarazioni di esperti mirano a guidare i medici nell'integrazione dei nuovi regimi di immunoterapia perioperatoria, in attesa di ulteriori dati provenienti da studi clinici

Commenti
Negli ultimi anni, numerosi studi di fase 3 hanno valutato l'immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) in combinazione con la chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile (4), sia in ambito neoadiuvante (chemio-immunoterapia somministrata solo prima dell'intervento chirurgico) sia perioperatorio (immunoterapia somministrata sia prima che dopo l'intervento chirurgico, in combinazione con la chemioterapia preoperatoria). 
La letteratura di supporto proveniente da studi recenti ha dimostrato che la stadiazione mediastinica pretrattamento (sia mediante imaging che istopatologica) sia considerata una componente rilevante della valutazione del NSCLC resecabile, al fine di selezionare adeguatamente i pazienti. La stadiazione patologica dei linfonodi mediastinici tramite biopsia ecoguidata endobronchiale è fortemente raccomandata e dovrebbe essere eseguita ogniqualvolta sia possibile e sicura, anche per rilevare eventuali metastasi linfonodali controlaterali che potrebbero non essere evidenti all'imaging PET. Inoltre è importante prima di praticare tale regime terapeutico avere una precisa diagnosi dell’istotipo con lo studio biomolecolare delle mutazioini.

Bibliografia 

1. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (Eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2016; 11:39–51.
2. Arriagada R, Dunant A, Pignon JP, et al. Long-term results of the international adjuvant lung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resected lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:35-42.
3. De Pauw R, van Meerbeeck JP. Neoadjuvant chemotherapy in the treatment of nonsmall-cell lung cancer. Curr Opin Oncol 2007;19:92–7.
4. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N Engl J Med 2022;386:1973-85.