Introduzione
Il tromboembolismo venoso (TEV) è in generale definito come una trombosi venosa profonda (TVP), un’embolia polmonare (EP), una trombosi della vena superficiale e una trombosi delle vene splancniche. Esiste uno stretto legame tra TVP e EP come viene dimostrato dalle statistiche epidemiologiche (1).
I tassi di incidenza annuale dell’EP variano da 39 a 115 per 100.000 abitanti, mentre i tassi di TVP variano da 53 a 162 per 100.000 abitanti. Tra tutti i tipi di cancro, il cancro polmonare è al secondo posto come incidenza di TEV con la più alta mortalità e con una sopravvivenza globale (OS) che varia da 14,2 a 23,4 mesi, significativamente più breve rispetto ai pazienti senza TEV che varia da 24,4 a 45,8 mesi (2). Le questioni centrali della gestione del TEV consistono nella valutazione del rischio, nella trombo profilassi e nel trattamento (1).
Il meccanismo fisiopatologico alla base dello sviluppo degli eventi tromboembolici venosi, come già ipotizzato da Virchow nel 1893, deriva da uno o più elementi della triade che prende il suo nome: 1) stasi venosa (allettamento prolungato, immobilità post chirurgica, compressione dei vasi da parte della massa tumorale), 2) danno endoteliale (invasione tumorale diretta, citochine tumorali, uso di cateteri venosi centrali, chemio-radioterapia, infiammazione) e 3) iper-coagulabilità (citochine, infiammazione, chemio-ormonoterapia, chirurgia maggiore, terapia di supporto con gli agenti stimolanti l'eritropoiesi o ESA, l’emotrasfusione).
Anche nel paziente neoplastico, questa triade patologica rappresenta la base del meccanismo di sviluppo degli eventi trombotici, che si manifestano in conseguenza di una serie di fattori strettamente associati alla biologia del tumore, al suo effetto massa sui vasi nella sede primaria o secondaria e ai mediatori rilasciati dalla neoplasia.

Obiettivi dello studio
Nei pazienti con cancro, la valutazione dei fattori di rischio di TEV con i relativi punteggi è indispensabile e comprende:
• i rischi relativi al paziente (età avanzata, storia di precedenti TEV, ospedalizzazione, malattie cardiovascolari, obesità, immobilità, trombocitosi, leucocitosi e alto livello di D-dimero);
• i rischi legati al cancro (siti del cancro, metastasi, stadio);
• i rischi legati al trattamento (cateteri venosi centrali, intervento chirurgico, terapie mediche antitumorali sistemiche (1).
Per il cancro del polmone, i fattori di rischio associati allo sviluppo del TEV comprendono principalmente la malattia metastatica, l’istotipo adenocarcinoma, la somministrazione di chemioterapia, il ricovero di emergenza, il peso, il performance status (PS), la proteina C-reattiva (PCR), il tempo di protrombina (TP), il D-dimero, l’indice di massa corporea (BMI), l’infiltrazione dei vasi maggiori, l’intervento chirurgico, la mutazione genetica dell’inibitore delle tirosin chinasi (TKI), la presenza del riarrangiamento della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), il riarrangiamento dell’oncogene ROS1, la terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) e l’uso del catetere venoso centrale (CVC) (3). Tra i suddetti fattori, le mutazioni genetiche TKI, la chirurgia e la terapia con ICI sono quelle più degne di nota degli ultimi anni.

Metodi
L’unico punteggio validato per stimare il rischio tromboembolico correlato al cancro, e quindi la necessità di un trattamento profilattico e/o terapeutico è il Khorana Score (KS) (4) che prevede un rischio molto alto per stomaco e pancreas quale sito primitivo del cancro con punteggio di 2, rischio alto per polmone, linfoma, tumore ginecologico, vescicale e testicolare con punteggio di 1, prevede inoltre la conta piastrine ≥ 350 X 10⁹/L, l’emoglobina < 10g/dL, oppure l’uso di ESA, la conta dei leucociti >11 X 10⁹/L, il Body mass index (BMI) ≥ 35Kg/m², la chemioterapia, tutti con punteggio di 1. Il KS superiore a 2, rappresenta il più esteso punteggio di valutazione del rischio di TEV convalidato per i pazienti con cancro. Come hanno dimostrato diversi studi, Il KS non funziona molto bene nel rischio di TEV per i pazienti con cancro del polmone. Tuttavia, il KS originale modificato e collegato al D-dimero ha un valore predittivo più alto di rischio, con una sensibilità abbastanza alta.
Più recentemente sono stati introdotti una serie di strumenti derivati dal Khorana score, ad esempio: criteri laboratoristici come D-dimero e P-Selectina (Vienna CATS), il rischio associato alla tipologia della terapia oncologica somministrata (PROTECHT Score), la scala ECOG dell’Eastern Cooperative Oncology Group (CONKO Score) oppure lo stadio, storia di pregresso TEV e presenza di compressione vascolare tumorale (ONKOTEV Score). Altri score come il COMPASS-CAT non hanno come base il KS, ma includono le comorbilità cardiologiche del paziente, l’approccio terapeutico e la progressione della patologia.

Tromboprofilassi
La tromboprofilassi è fondamentale nei pazienti affetti da cancro del polmone ad alto rischio di TEV.
Indicazioni: pazienti chirurgici, pazienti ospedalizzati che ricevono o iniziano terapia sistemica, pazienti con livello intermedio o alto di rischio di TEV (punteggio Khorana ≥2).
Controindicazioni farmacologiche: sanguinamento attivo, trombocitopenia (conta piastrinica <50.000/μL), coagulopatia emorragica sottostante o noto disturbo emorragico meccanico, grave insufficienza arteriosa.
Nei soggetti che hanno controindicazioni alla profilassi medica e nella grave insufficienza arteriosa è indicata la tromboprofilassi meccanica.
Allo stato attuale le linee guida delle società oncologiche basano le loro raccomandazioni sul KS (4), riservando il trattamento profilattico solo ai pazienti ad alto rischio (con un punteggio superiore a 2) e sconsigliando l’uso routinario della profilassi nei pazienti a basso rischio. Come scelte terapeutiche vengono indicate l’eparina a basso peso molecolare (EBPM) e, grazie ai risultati del CASSINI trial (3) e dell’AVERT trial (5), anche anticoagulanti orali diretti (DOAC) quali rivaroxaban e apixaban. Questi due trial sono entrambi randomizzati, a doppio cieco verso placebo; nel CASSINI, nel braccio trattato con rivaroxaban (10 mg/die), si osservava una riduzione degli eventi tromboembolici solo durante il periodo d’intervento, mentre nell’AVERT trial, i pazienti trattati con apixaban (2,5 mg bis) in die presentavano una minore incidenza di malattia trombo embolica, ma un maggior numero di sanguinamenti.

Trattamento
Se da un lato la scelta della profilassi del paziente affetto da cancro del polmone risulta non agevole, ancor più difficile risulta la terapia. Questo tipo di pazienti, rispetto a soggetti non affetti da neoplasia, ha infatti un maggior rischio di TEV, ma anche una maggiore incidenza di emorragia, così da richiedere un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Il trattamento nei pazienti con cancro del polmone segue i principi generali di trattamento della TEV dei pazienti con tutti i tipi di cancro in autorevoli linee guida (1,2,4,6).
Nei recenti trial clinici randomizzati controllati (RCT) in pazienti con vari tipi di cancro, i DOAC che, sono inibitori orali del fattore Xa, hanno giocato un ruolo fondamentale. Nell’Hokusai VTE, studio sul cancro che includeva 77 pazienti (14,8%) con cancro al polmone nel gruppo edoxaban e 75 (14,3%) del gruppo dalteparina, l’edoxaban orale è risultato non inferiore alla dalteparina sottocutanea rispetto all’esito di recidiva di TEV o sanguinamento maggiore. Nel Caravaggio, che ha incluso 105 pazienti con cancro polmonare (18,2%) nel gruppo apixaban e 95 (16,4%) nel gruppo dalteparina, apixaban orale non è risultato inferiore alla dalteparina sottocutanea per il trattamento di TEV associata al cancro senza un aumento del rischio di grave sanguinamento.

Conclusioni
Il TEV è comune e pericoloso per la vita nei pazienti con cancro, in particolare per il cancro polmonare. Sebbene i suoi principi generali dovrebbero seguire le raccomandazioni delle autorevoli linee guida, la gestione del TEV nei pazienti con cancro al polmone è speciale in alcune specifiche situazioni. Nonostante il KS sia altamente raccomandato per i pazienti con tutti i tipi di cancro secondo linee guida autorevoli (4), il suo valore nella valutazione del rischio di TEV dei pazienti con cancro polmonare è discutibile a causa dei risultati divergenti di diversi studi precedenti specifici. Con il COMPASS-CAT si sono avuti risultati migliori per la valutazione del rischio di TEV per pazienti ambulatoriali, mentre con l’ONKOTEV il punteggio è ottimale per la valutazione dell’insorgenza di TEV nei pazienti medici ospedalizzati.  

Commenti
A differenza di alcuni tumori come il cancro del pancreas o dello stomaco che necessitano di tromboprofilassi di routine a causa del loro più elevato rischio di TEV tra tutti i tipi di cancro, la tromboprofilassi farmacologica dovrebbe essere considerata nei pazienti medici con cancro polmonare solo per quelli che sono a rischio elevato di TEV e a basso rischio di sanguinamento. Il rispetto delle linee guida autorevoli è essenziale per la tromboprofilassi dei pazienti chirurgici con cancro ai polmoni, anche se la durata e i tempi di inizio potrebbero aver bisogno di ulteriori studi. Il trattamento con i DOAC dovrebbe seguire le autorevoli linee guida. Gli studi futuri dovrebbero concentrarsi sull’esplorazione e sulla convalida dei punteggi di valutazione del rischio di TEV specifico per il cancro del polmone, sulla determinazione del modello di tromboprofilassi e sull’applicazione di un anticoagulante di nuova generazione per il trattamento del TEV accertato.

Bibliografia

1. Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation 2003;107 (Suppl. 1):S17-S21.
2. Chew HK, Wun T, Harvey D, et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006;166:458‑64.
3. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, et al. CASSINI Investigators. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with cancer. N Engl J Med 2019;380:720-8.
4. Chaudhury A, Balakrishnan A, Thai C, et al. Validation of the Khorana score in a large cohort of cancer patients with venous thromboembolism. Blood 2016;128:879.
5. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, et al. AVERT Investigators. Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2019;380:711-9.
6. Ng TL, Smith DE, Mushtaq R, et al. ROS1 gene rearrangements are associated with an elevated risk of peridiagnosis thromboembolic. J Thorac Oncol 2019;14:596-605.