Introduzione
Le terapie personalizzate e/o di precisione, grazie alle fondamentali innovazioni sviluppate nel campo della biologia molecolare, delle biotecnologie, della genetica e dell’informatica, rappresentano un obiettivo prioritario della medicina moderna. In oncologia, ed in particolare nel cancro del polmone, lo studio delle principali mutazioni a carico dei geni coinvolti nella crescita tumorale, quali EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) o ALK (Anaplastic Lymphome Kinase), hanno permesso l’utilizzo di trattamenti mirati con eccellenti risultati nelle neoplasie in fase avanzata-metastatica. Negli ultimi anni ci sono stati e sono in corso studi di applicazione di tali terapie anche nelle fasi precoci della malattia sia in neo adiuvante che in adiuvante. Circa il 30% dei pazienti con NSCLC ha una diagnosi di malattia in stadio precoce, che può essere sottoposta a intervento chirurgico con intento radicale, ma nonostante ciò la recidiva è ancora frequente nella malattia agli stadi iniziali (1,2). Storicamente, circa la metà dei pazienti con tumore di stadio I-II e tre quarti dei pazienti di stadio III presentano una recidiva di malattia a cinque anni dall’intervento (3). I risultati aggiornati dello studio di Fase III ADAURA hanno dimostrato che il trattamento con osimertinib, ha determinato un miglioramento clinicamente soddisfacente, con una significativa sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al placebo, nel trattamento adiuvante dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio precoce (IB, II e III A) che presentano mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), a seguito di resezione radicale (4).

Obiettivi dello studio
Questo studio di fase III randomizzato, in relazione ai risultati rivoluzionari ottenuti con i farmaci anti EGFR nel trattamento del cancro del polmone localmente avanzato e/o metastatico, si pone come obiettivo primario un beneficio clinicamente significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS), in soggetti trattati con osimertinib adiuvante rispetto al placebo nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), con mutazione dell'EGFR in stadio precoce (IB-IIIA), dopo resezione completa del tumore (4). Obiettivi secondari sono CNS DFS (sopravvivenza libera da malattia a carico del Sistema Nervoso Centrale), sopravvivenza globale e tollerabilità.

Metodi
Complessivamente sono stati arruolati 682 pazienti con NSCLC in stadio IB-IIIA (settima edizione dell’American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control) con mutazione dell'EGFR (delezione dell'esone 19/L858R) e sono stati assegnati in modo casuale 1:1 (stratificati per stadio, status mutazionale e razza) a ricevere osimertinib 80 mg una volta al giorno oppure placebo per 3 anni. L'endpoint primario era la DFS secondo la valutazione dello sperimentatore nella malattia in stadio II-IIIA analizzata mediante test log-rank stratificato. Dopo la segnalazione precoce della significatività statistica nella DFS, non sono stati pianificati ulteriori test statistici formali. Gli endpoint secondari includevano CNS DFS in stadio IB-IIIA, sopravvivenza globale e sicurezza.  

Risultati
Al cut off dei dati (11 aprile 2022), nella malattia in stadio II-IIIA, il follow-up mediano è stato di 44,2 mesi (osimertinib) e 19,6 mesi (placebo); l'HR DFS è stato dello 0,23 (IC 95%, da 0,18 a 0,30). Il tasso di DFS a 4 anni è stato del 70% (osimertinib) e del 29% (placebo) (5). Nella popolazione complessiva, DFS HR è stato dello 0,27 (IC 95%, da 0,21 a 0,34). Il tasso di DFS a 4 anni è stato del 73% (osimertinib) e del 38% (placebo). Rispetto al placebo, un minor numero di pazienti trattati con osimertinib ha avuto recidive locali/regionali e a distanza. CNS DFS HR nello stadio II-IIIA era 0,24 (IC 95%, da 0,14 a 0,42). Il profilo di sicurezza a lungo termine di osimertinib era coerente con l'analisi primaria. 

Conclusione
Questi dati aggiornati hanno prodotto un miglioramento clinicamente significativo con un beneficio della DFS prolungata rispetto al placebo, un ridotto rischio di recidiva locale e a distanza, un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia (DFS) del sistema nervoso centrale e un profilo di sicurezza coerente, a sostegno dell'efficacia dell'osimertinib adiuvante nel NSCLC resecato con mutazione dell'EGFR. 

Commenti
I risultati aggiornati dello studio ADAURA mostrano che il trattamento adiuvante con osimertinib non solo continua a prolungare la sopravvivenza libera da malattia dei pazienti con tumore del polmone in fase precoce con mutazione di EGFR dopo l’intervento chirurgico, ma nel tempo riduce anche il rischio di recidiva a livello del sistema nervoso centrale. Questi dati confermano l’utilizzo di osimertinib in adiuvante come standard di cura per questi pazienti, finora caratterizzati da alti tassi di recidiva e privi di opzioni terapeutiche mirate dopo la chirurgia. Anche quando la malattia è diagnosticata in fase iniziale, i tassi di recidiva dopo la chirurgia restano elevati, indipendentemente dal ricorso alla chemioterapia post-operatoria: quasi la metà dei pazienti che ricevono la diagnosi in stadio IB e tre quarti di quelli in stadio IIIA vanno incontro a recidiva entro cinque anni (3). La ‘tradizionale’ chemioterapia, infatti, non riesce a impattare in maniera significativa sulla diminuzione del rischio di recidiva di malattia locale o a distanza in percentuali superiori al 5%. 

Bibliografia

1. Le Chevalier T. Adjuvant chemotherapy for resectable non-small-cell lung cancer: where is it going? Ann Oncol 2010;21:196-8.
2. Cagle PT, Craig Allen T, Olsen RJ. Lung cancer biomarkers: present status and future developments. Archives Pathology Lab Med 2013;137:1191-8.
3. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26:3552-9.
4. Pisters K, Kris MG, Gaspar LE, et al. Adjuvant systemic therapy and adjuvant radiation therapy for stage I-IIIA completely resected non-small-cell lung cancer: ASCO guideline rapid recommendation update. J Clin Oncol 2022;40:1127-9.
5. Remon J, Soria JC, Peters S, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer: an update of the ESMO clinical practice guidelines focusing on diagnosis, staging, systemic and local therapy. Ann Oncol 2021;32:1637-42.