INTRODUZIONE

Come è stato precedentemente evidenziato dallo studio FLAURA l’effetto positivo sulla sopravvivenza mediana superiore a tre anni con l’utilizzo di Osimertinib (Tagrisso) in prima linea per i pazienti con tumore polmonare a non piccole cellule (NSCLC) metastatico, con mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). (1), cosi’ è stato utilizzato il trattamento adiuvante con osimertinib nello studio ADAURA in doppio cieco randomizzato di fase 3 in pazienti con NSCLC in fase iniziale (stadio da IB a IIIA) completamente asportato con mutazioni comuni di EGFR. (2).

OBIETTIVI DELLO STUDIO

ADAURA è il primo studio di terapia target in adiuvante, preceduto dallo studio LACE (Lung Adyuvant Cisplatin Evalutation) che utilizzava il trattamento in adiuvante con doppiette a base di platino. (3). Obiettivo principale dello studio è quello di dimostrare una maggiore percentuale di sopravvivenza libera da malattia (Disease free survival DFS) nei soggetti che avevano ricevuto o meno chemioterapia adiuvante, trattati con osimertinib-placebo randomizzati 1:1.

METODI

Nello studio ADAURA(2) sono stati arruolati 682 pazienti, con NSCLC in stadio IB-IIIA (settima classificazione TNM) completamente resecato, EGFR + con o senza chemioterapia adiuvante (ACT) e randomizzati a ricevere osimertinib (Tagrisso 80 mg una volta al giorno) versus placebo, per 3 anni. Lo studio è stato chiuso molto prima dopo che ha rivelato la superiorità, con dati clinicamente significativi. L’endpoint primario nei pazienti trattati con osimertinib era rappresentato da un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al placebo nella popolazione complessiva (stadio IB-IIIA), indipendentemente dai sottotipi di mutazione EGFR (del 19 o L858R) e dalla razza.

RISULTATI Dopo un cut-off di 24 mesi i risultati sono stati soddisfacenti, con una superiorità significativa del braccio in trattamento con osimertinib rispetto al braccio con placebo. In particolare è stato riscontrato un beneficio della DFS nella popolazione complessiva (stadio IB–IIIA) 89% vs 52% (HR= 0,20) con una sopravvivenza mediana libera da malattia di 65,8 mesi. In particolare nello stadio IB (%DFS 88% vs 71%, HR = 0,39) stadio II (%DFS 91% vs 56%, HR= 0,17) stadio IIIA (%DFS 88% vs 32%, HR= 0,12) con un impressionante riduzione dell’83% del rischio di recidiva o morte (hazard ratio [HR] ¼ 0,17, con Intervallo di confidenza al 99,06%: 0,11–0,26, p < 0,001).  I risultati sono stati indipendenti dalla razza e dal sottotipo di mutazione EGFR, che erano fattori di stratificazione nello studio(2) Inoltre, nell’analisi esplorativa prespecificata, i pazienti trattati con osimertinib hanno avuto meno ricadute locali e a distanza rispetto al placebo (11% contro 46%) e  hanno ottenuto una notevole riduzione dell'82% come rischio di malattia del sistema nervoso centrale (SNC). Nonostante la lunga durata mediana di esposizione a osimertinib (22,5 mesi), con il 61% dei pazienti ancora in trattamento al momento dell'analisi, solo il 20% ha presentato una tossicità di grado 3 o superiore e solo l'11% ha interrotto osimertinib a causa della tossicità. Mancano dati sulla sopravvivenza globale (OS) per lo studio ADAURA. Precedenti studi adiuvanti su NSCLC resecato con mutazione EGFR+ hanno riportato una DFS con minori benefici (4) (5). Sebbene nello studio ADAURA, si è verificato un beneficio con osimertinib indipendentemente dall'ACT, in clinica, è stata osservata una sinergia  tra osimertinib e chemioterapia.  Infatti, nel processo ADAURA, sembra che la DFS sia più pronunciata tra i pazienti che hanno ricevuto ACT (HR ¼ 0,16) rispetto a coloro che non la facevano (HR ¼ 0,23). (2) 

COMMENTI

In conclusione, questo studio conferma che il trattamento con osimertinib, associato o meno alla chemioterapia, pur senza dati evidenziati di sopravvivenza globale, riduce significativamente il rischio di recidiva specie a carico del SNC, con una elevata sopravvivenza libera da malattia. Tale trattamento quindi può essere considerato lo standard di cura per la terapia adiuvante del NSCLC, in stadio precoce (IB, II e III A) dopo resezione radicale, in pazienti che presentano mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) in particolare delezioni dell’esone 19 o mutazione puntiforme dell’esone 21 (L858R). Nel mese di Novembre 2022 l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di osimertinib come trattamento adiuvante, dopo che tale terapia era già stata approvata nel 2020 dalla Food and Drug Administration (FDA) e nel Giugno 2021   dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA).

BIBLIOGRAFIA 

1) Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al.
     Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020; 382:41–50.

2) Wu YL, Tsuboi M, He J, et al.
     Osimertinib in resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020; 383:1711–1723.

3) Jean-Pierre Pignon , Hélène Tribodet , Giorgio V. Scagliotti , Jean-Yves Douillard , Frances A. Shepherd , Richard J. Stephens.
    Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group Journal of Clinical Oncology 2008,vol. 26:3552-9

4) Yue D, Xu S, Wang Q, et al.
     Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2018; 6:863–873.

5) Wu YL, Zhong W, Wang Q, et al. CTONG1104:
     Adjuvant gefitinib versus chemotherapy for resected N1-N2 NSCLC with EGFR mutation—final overall survival analysis of the randomized phase III trial 1 analysis of the  randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15):9005 – 9005.