CONSIDERAZIONI GENERALI E OBIETTIVI DELLO STUDIO
Circa il 10-25% dei tumori polmonari si verifica nei non fumatori Lung cancer in never smokers, (LCINS). (1) In Italia l’incidenza è di oltre seimila ogni anno, con maggiore frequenza in soggetti giovani e nelle donne, anche se si riscontrano grandi variazioni geografiche. Istologicamente predominano gli adenocarcinomi. (1) Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è maggiore nei non fumatori (64%) rispetto ai fumatori (56%; p = 0,031). (1) La semplice esistenza di LCINS suggerisce che devono essere presenti fattori di rischio diversi dal fumo. L'esposizione al fumo di tabacco ambientale (in particolare nelle donne) e l'esposizione ad agenti cancerogeni sul posto di lavoro (in particolare negli uomini) sono i due fattori di rischio alternativi più importanti. Tuttavia, una storia di entrambi è assente in più di un terzo di LCINS. L'ampia percentuale di donne in LCINS suggerisce un elemento ormonale che può interagire con altri fattori identificati come rischi ereditari, quali una storia di infezioni o malattie respiratorie, esposizione all'inquinamento atmosferico, fumi di cottura e riscaldamento o esposizione a radiazioni ionizzanti. Fino a pochi anni orsono la maggior parte degli studi sul sequenziamento del genoma del cancro del polmone è stata eseguita sui fumatori ed il panorama genomico era scarsamente caratterizzato nei LCINS. Questo studio ha l’obiettivo di identificare mutazioni genetiche specifiche per i tumori nei non fumatori e la loro evoluzione. (2) (3) (4)

METODI
Nell'ambito dello studio sono stati sequenziati 232 pazienti con cancro del polmone che non avevano mai fumato in precedenza, (con età media alla diagnosi di 64,8 anni; con il 75,4 % di donne), al fine di identificare modelli genetici specifici per i LCNIS. Caratteristiche dello studio: il tessuto tumorale congelato fresco e il DNA della linea germinale abbinato sono stati valutati su 232 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), di cui 189 con adenocarcinomi, 36 con carcinoidi e 7 con altri tumori di vari sottotipi. (3) Gli arruolati allo studio non avevano mai fumato, (2) erano naïve al trattamento, con esposizioni sconosciute a fattori di rischio per cancro ai polmoni, ad eccezione del fumo passivo (passivo) di tabacco nel 27,6% di essi, erano prevalentemente di origine europea (n = 226; 97,4%), con il resto di origine asiatica (n = 4; 1,7%) o africana (n = 2; 0,9%). (5) 

RISULTATI 
In questo studio, il sequenziamento dell'intero genoma dei 232 LCINS, in base ai cambiamenti genomici ha mostrato tre grandi categorie di tumori, ispirate al livello di rumore della musica, alcuni dei quali con rapido sviluppo, mentre altri ad evoluzione lenta, in relazione alla quantità di mutazioni.Il sottotipo dominante (piano), che è raro nel cancro del polmone nei fumatori, presenta mutazioni somatiche UBA1(ubiquitin like modifier activating enzyme 1), varianti della linea germinale AR e proprietà simili alle cellule staminali, tra cui basso carico mutazionale, elevata eterogeneità intratumorale, telomeri lunghi, frequenti mutazioni di KRAS e crescita lenta. Gli altri sottotipi sono caratterizzati da amplificazioni specifiche di EGFR mutazioni (mezzo-forte) e raddoppio dell'intero genoma (forte).  

CONCLUSIONI 
I diversi sottotipi di cancro ai polmoni nei non fumatori hanno caratteristiche molecolari e processi evolutivi distinti, creano strade per un trattamento personalizzato, con impatto sulla sopravvivenza. Gli autori hanno anche scoperto che in questo studio non sono state identificate forti firme genetiche del fumo di tabacco, anche in soggetti esposti a fumo di tabacco passivo. Inoltre la prevalenza dei 232 LCINS erano donne con giovane età.  

COMMENTI  
Il tipo di mutazione molecolare in p53 o KRAS varia con lo stato di fumatore. Le mutazioni dell'EGFR sono più frequenti nei non fumatori, così come le fusioni EML4-ALK. La natura mutuamente esclusiva di alcune mutazioni è un forte argomento a favore di percorsi genetici separati verso il cancro per fumatori e non fumatori. La replicazione in coorti di pazienti più ampie sarà necessaria per caratterizzare definitivamente questi risultati. 

BIBLIOGRAFIA

1) The Cancer Atlas: Lung Cancer (American Cancer Society, 2021);

2) Cho, J. et al. Proportion and clinical features of never-smokers with non-small cell lung cancer. Chin. J. Cancer 36, 20 (2017).

3) Campbell, J. D. et al. Distinct patterns of somatic genome alterations in lung adenocarcinomas and squamous cell carcinomas. Nat. Genet. 48, 607–616 (2016).

4) Collisson, E. A. et al. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 511, 543–550 (2014).

5) Chen, J. et al. Genomic landscape of lung adenocarcinoma in East Asians. Nat. Genet. 52, 177–186 (2020).