La terapia con gli inibitori degli immuno-checkpoints (ICI), da sola o in combinazione con la chemioterapia, rappresenta una novità rivoluzionaria nel trattamento di prima linea del tumore del polmone a non piccole cellule in fase avanzata non oncogene-addicted. Lo studio CheckMate-9LA, valuta l’efficacia in sopravvivenza globale dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, della doppietta immunoterapica con nivolumab più ipilimumab e inoltre il maggiore beneficio clinico se associato a un ciclo limitato di chemioterapia (due cicli).
Questo studio multicentrico di fase 3 randomizzato, in aperto, è stato condotto in 103 ospedali, in 19 paesi ed è volto a confrontare l’efficacia e il profilo di tossicità della doppietta di nivolumab (360 mg ogni 3 settimane) + ipilimumab (1 mg/kg ogni 6 settimane) associata a 2 cicli di chemioterapia, rispetto alla sola chemioterapia standard a base di platino (massimo 4 cicli seguiti da pemetrexed di mantenimento in caso di adenocarcinoma) come trattamento di prima linea nei pazienti affetti da NSCLC avanzato non oncogene-addicted. La randomizzazione è stata stratificata in base all'istologia del tumore, al sesso e all'espressione di PD-L1. I pazienti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni con un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0-1.
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale in tutti i pazienti assegnati in modo casuale. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta globale (ORR). La sicurezza è stata analizzata in tutti i pazienti trattati. I risultati qui riportati provengono da un'analisi ad interim pre-pianificata (quando lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario) e da un'analisi esplorativa di follow-up a lungo termine.
Tra il 24 agosto 2017 e il 30 gennaio 2019, sono stati arruolati 1150 pazienti (86,5% donne) di cui 719 (62,5%) assegnati in modo casuale a nivolumab più ipilimumab con due cicli di chemioterapia (n = 361 [50%]) o quattro cicli di chemioterapia da sola (n = 358 [50%]). All'analisi ad interim pre-pianificata (follow-up mediano 9,7 mesi [IQR: interquartile range, 6,4-12,8]) la sopravvivenza globale in tutti i pazienti assegnati in modo casuale era significativamente più lunga nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo (mediana 14 · 1 mese [95% CI 13 · 2-16 · 2] vs 10 · 7 mesi [9 · 5-12 · 4] con p = 0 · 00065). Con un follow-up mediano di 3 · 5 mesi più lungo (mediana 13 · 2 mesi [IQR 6 · 4-17 · 0]), la sopravvivenza globale mediana è stata di 15 · 6 mesi, IC 95%: 13,9 – 20) nel gruppo sperimentale contro 10 · 9 mesi nel gruppo di controllo (IC 95%: 9,5 – 12,6) con un HR di 0,66 (IC 95%: 0,55 – 0,80). La PFS mediana è risultata 6,7 mesi (IC 95%: 5,6 – 7,8) nel braccio sperimentale vs 5,0 mesi (IC 95%: 4,3 – 5,6) nel braccio di controllo con un HR di 0,68 (IC 95%: 0,57 – 0,82). Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati neutropenia (in 24 [7%] pazienti nel gruppo sperimentale vs 32 [9%] nel gruppo di controllo), anemia (21 [6%] vs 50 [14%]), diarrea (14 [4%] vs due [1%]), aumento della lipasi (22 [6%] vs tre [1%]) e astenia (tre [1%] vs otto [2%]). Eventi avversi gravi correlati al trattamento di qualsiasi grado si sono verificati in 106 pazienti (30%) nel gruppo sperimentale e 62 (18%) nel gruppo di controllo. Sette decessi (2%) nel gruppo sperimentale (insufficienza renale acuta, diarrea, epatotossicità, epatite, polmonite, sepsi con insufficienza renale acuta e trombocitopenia; un paziente ciascuno) e sei decessi (2%) nel gruppo di controllo (anemia, neutropenia febbrile, pancitopenia, sepsi polmonare, insufficienza respiratoria e sepsi).
La doppietta Nivolumab più ipilimumab con due cicli di chemioterapia, nei pazienti con NSCLC in fase avanzata non oncogene-addicted, ha fornito un miglioramento significativo della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione di malattia e del tasso di risposta parziale rispetto alla sola chemioterapia, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 e dall’istologia. Inoltre lo studio ha avuto un favorevole profilo rischio-beneficio. La combinazione chemio più immunoterapia ha dato segnali di efficacia anche nel sottogruppo di pazienti con lesioni encefaliche. Questi dati supportano questo regime come una nuova e ulteriore opzione di trattamento di prima linea per i pazienti con NSCLC avanzato.
L’associazione degli inibitori degli immuno-checkpoints con la chemioterapia in prima linea nel trattamento del NSCLC in fase avanzata sta diventando uno standard. Questo studio è importante perché sperimenta una doppietta immunoterapica più chemio in soggetti con NSCLC, indipendentemente dal tipo istologico e dall’espressione di PDL1.Il limite dello studio è verosimilmente legato al braccio di controllo che è rappresentato dalla sola chemioterapia che oggi non sempre rappresenta lo standard. Forse la doppietta nivolumab più ipilimumab in prospettiva dovrebbe essere rapportata a chemio più immuno in monoterapia.

Bibliografia di riferimento

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