Obiettivi dello studio. Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) è un tumore neuroendocrino associato al fumo di tabacco, molto aggressivo, con rapido tempo di raddoppio e con frazione di crescita elevata. Rappresenta il 15% di tutti i tumori polmonari, con i due terzi metastatici alla diagnosi. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è solo di circa il 6-7%. Il trattamento di prima linea per il SCLC nella malattia estesa (ES) negli ultimi 30 anni è rimasto la chemioterapia con Etoposide e Platino (EP), associata ad alti tassi di risposta, con una sopravvivenza globale (OS) approssimativamente di 10 mesi. Gli anticorpi monoclonali (PD-1) e il loro ligando PD-L1 hanno mostrato efficacia in pazienti con ES-SCLC. Il KEYNOTE-604 è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato che ha confrontato pembrolizumab più EP con placebo più EP nel trattamento di prima linea in pazienti con SCLC ES, non precedentemente trattati. In questo nuovo approccio terapeutico è stata valutata l’efficacia e la sicurezza. 
Metodi. I pazienti eleggibili erano quelli con età ≥ 18 anni, istologicamente con SCLC metastatico (IV stadio). Quelli con metastasi cerebrali venivano arruolati solo se avessero completato il trattamento radiante ≥ 14 giorni prima di iniziare lo studio ed erano neurologicamente stabili senza corticosteroidi per ≥ 7 giorni prima del trattamento in studio. I 453 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale 1:1; 228 a pembrolizumab 200 mg una volta ogni 3 settimane e 225 a placebo con soluzione salina per un massimo di 35 cicli. Entrambi i bracci si sottoponevano a 4 cicli iniziali di etoposide 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, e carboplatino AUC 5 o cisplatino 75mg/m² il primo giorno, ogni tre settimane, cui poteva seguire, in base alla risposta ottenuta, una radioterapia su encefalo a scopo preventivo. Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza. Endpoint secondari erano il tasso di risposta (ORR) e la durata della risposta. 
Risultati. Nei pazienti che hanno ricevuto trattamento con pembrolizumab più EP è stato riscontrato un significativo miglioramento della PFS. Le stime a dodici mesi sono state del 13,6% con pembrolizumab più EP e del 3,1% con placebo plus EP. La terapia con pembrolizumab più EP ha determinato una OS prolungata rispetto al placebo più EP. Dall’analisi finale le stime dell’OS a ventiquattro mesi erano rispettivamente del 22,5% e dell'11,3%. Le percentuali di risposte obiettive (ORR) sono state del 70,6% nel gruppo pembrolizumab più EP e del 61,8% nel gruppo placebo più EP. Nei due gruppi gli eventi avversi per qualsiasi causa erano rispettivamente di grado 3-4 nel 76,7% (pembrolizumab + EP) e 74,9% (placebo + EP), di grado 5 nel 6,3% (pembrolizumab + EP) e 5,4% (placebo + EP). La sospensione di qualsiasi farmaco rispettivamente nel 14,8% e 6,3%. 
Conclusioni. Pembrolizumab più EP ha migliorato significativamente la PFS, con risultati soddisfacenti sull’OS e sull’ORR rispetto al placebo più EP, come prima linea di  terapia per pazienti con ES-SCLC. Non sono state osservate tossicità impreviste con pembrolizumab più EP. 
Commenti. Dopo circa 30 anni, con il divenire della conoscenza, anche nella terapia del microcitoma polmonare, malattia estesa, si intravedono nuovi orizzonti con terapie innovative che stanno dando risultati soddisfacenti sulla PFS e sull’OS, con sicurezza accettabile. Il pembrolizumab (anti PD-1) è stato approvato nella terza linea di terapia per il tumore polmonare a piccole cellule metastatico (SCLC ES) in molte nazioni, compreso gli USA, per la risposta duratura e per la maneggevole sicurezza osservata negli studi KEYNOTE-028 e -158. Le combinazioni di azetolizumab (anti PD-L1) con EP e durvalumab (anti PD-L1) + EP sono state approvate come prima linea di terapia nel SCLC- ES in molte nazioni compreso gli USA, in relazione ad un significativo miglioramento della sopravvivenza globale. Infine lo studio KEYNOTE-604 per i risultati raggiunti in termini di efficacia e sicurezza sicuramente rappresenterà un’ulteriore arma terapeutica nel trattamento di prima linea del microcitoma polmonare malattia estesa.  

Bibliografia di riferimento

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• Waqar SN, Morgensztern D. Treatment advances in small cell lung cancer (SCLC). Pharmacol Ther 2017;180:16-23.
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