Obiettivi dello studio
La maggior parte delle diagnosi di carcinoma polmonare si verifica in pazienti anziani, che però sono sottorappresentati negli studi clinici. L’articolo scientifico in oggetto presenta un’analisi aggregata di sicurezza ed efficacia nei pazienti con età ≥ 75 anni, in tre studi clinici randomizzati e controllati. È stata valutata l’assunzione di pembrolizumab, in monoterapia, rispetto alla chemioterapia, nel trattamento del carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC) avanzato e/o metastatico, squamoso e non squamoso, con PD-L1 positivo, con assenza di mutazione EGFR e traslocazione ALK. Il pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato non citotossico, altamente selettivo verso l’inibitore PD-1, PDL-1.

Metodi
La metodologia dello studio ha incluso pazienti con età ≥ 18 anni, con NSCLC localmente avanzato e/o metastatico, con PD-L1 Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1% (KEYNOTE-010, -042) o TPS ≥ 50% (KEYNOTE-024). Nello studio KEYNOTE-010 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab al dosaggio di 2 o 10 mg/kg ogni tre settimane (Q3W) versus docetaxel, come seconda o successiva linea di trattamento. Nello studio KEYNOTE-024 e KEYNOTE-042, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab di prima linea 200 mg Q3W o chemioterapia a base di platino. La sopravvivenza globale (OS) è stata stimata con il metodo Kaplan-Meier e i dati sulla sicurezza sono stati riassunti in pazienti anziani (≥ 75 anni).

Risultati
I tre studi clinici hanno incluso 264 pazienti anziani con età ≥ 75 (range 75-90) e con PD-L1 TPS ≥ 1% e 132 pazienti avevano PD-L1 TPS ≥ 50%. Indipendentemente dalla linea di trattamento, la riduzione del rischio di morte è stata superiore con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia (espressa come Hazard Ratio [HR], 0,76 [IC 95%, 0,56-1,02]) nei pazienti anziani con TPS PD-L1 ≥ 1% e HR, 0,40 (IC 95%, 0,25 -0,64) nei pazienti anziani con TPS PD-L1 ≥ 50%. Pembrolizumab ha anche migliorato l’Overall Survival (OS) rispetto alla chemioterapia nell’analisi combinata dei pazienti anziani con TPS PD-L1 ≥ 50% che hanno ricevuto il trattamento in prima linea (da KEYNOTE-024 e KEYNOTE-042), (HR, 0,41 [IC al 95%, 0,23-0,73]).
Inoltre con pembrolizumab sono stati osservati meno eventi avversi correlati al trattamento rispetto alla chemioterapia nei pazienti con età ≥ 75 (complessivamente 68,5% vs 94,3%), soprattutto per gli eventi avversi di grado 3-5 nei pazienti con età ≥ 75, (24,2% vs 61,0%). Gli eventi avversi immuno-mediati e le reazioni correlate all’infusione sono state più frequenti con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia (complessivamente, 24,8% vs 6,7%; grado 3-4: 9,4% vs 0%; nessun evento di grado 5).

Conclusioni
In questa analisi combinata dei pazienti anziani con NSCLC avanzato PD-L1 positivo, pembrolizumab in monoterapia ha migliorato l’OS rispetto alla chemioterapia, sia nei pazienti con PD-L1 TPS ≥ 1%, che in quelli con PD-L1 TPS ≥ 50%, con un profilo di sicurezza simile nei pazienti con età ≥ 75 anni e < di 75 anni e con una minore frequenza di eventi avversi di grado 3-5 rispetto alla chemioterapia. Gli eventi avversi immuno-mediati e le reazioni correlate all’infusione sono state più frequenti con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, con una frequenza simile nei pazienti con età ≥ 75 anni e < di 75 anni.

Commenti
La maggior parte delle diagnosi di nuovi casi di tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC), si verifica nei soggetti anziani (circa il 70%) e più della metà di questi casi si presenta in uno stadio localmente avanzato e/o metastatico. L’immunoterapia in questa fascia di età, che presenta un declino naturale delle difese immunitarie, negli studi citati ha dato risultati soddisfacenti sull’efficacia e la sicurezza. L’obiettivo di tale articolo scientifico evidenzia un risultato significativo in una popolazione numerosa di pazienti, che spesso viene sottostimata nella pratica clinica e soprattutto negli studi clinici. L’altra considerazione che ci poniamo è: l’immunoterapia nei pazienti anziani ha meno efficacia rispetto ai soggetti giovani? Uno studio retrospettivo limitato su soggetti con NSCLC avanzato trattati con immunoterapia ha dimostrato che i pazienti anziani (≥ 70 anni) possono avere una sopravvivenza globale e una sopravvivenza libera da progressione più breve rispetto ai pazienti più giovani, ma con una tossicità simile. Sono pertanto necessari studi clinici prospettici randomizzati e ulteriori dati nel mondo reale per rispondere a tale quesito.

Bibliografia di riferimento

• Foundation for Promotion of Cancer Research. Cancer Statistics in Japan 2017. Accessed 9 January 2019.
• Singh H, Kanapuru B, Smith CG, et al. FDA analysis of enrollment of older adults in clinical trials for cancer drug registration: a 10-year experience by the U.S. Food and Drug Administration. J Clin Oncol 2017;35:10009.
• Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29:iv192-iv237.
• Muchnik E, Loh KP, Strawderman M, et al. Immune checkpoint inhibitors in real-world treatment of older adults with non-small cell lung cancer. J Am Geriatr Soc 2019;67:905-12.
• Elena Corral de la Fuente. Benefit of immunotherapy (IT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in elderly patients (EP). Annals of Oncology 2019;30(Suppl 2):ii38-ii68.