La chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia negli anni sono state le armi per combattere i tumori. Oggi, accanto a queste realtà già consolidate, l’identikit genetico (EGFR, ALK, ROS1) delle cellule tumorali nel cancro del polmone, con le relative terapie personalizzate, ha apportato risposte ottimali in termini di sopravvivenza libera da malattia e di sopravvivenza globale (OS). Negli ultimi anni l’immunoterapia è entrata di diritto a far parte delle nuove strategie terapeutiche nella lotta al cancro. A testimoniarlo sono sempre i più numerosi studi clinici a riguardo. L’ultima edizione del congresso ASCO di Chicago, il più importante appuntamento mondiale dedicato all’oncologia clinica, è stata dedicata in gran parte proprio all’immunoterapia che e’ stata meritevole di un numero speciale nell’ultima edizione della prestigiosa rivista Nature. Il premio Nobel per la Medicina è stato assegnato a James P. Allison e a Tasuku Honjo per i loro studi pionieristici nel campo dell’immunoterapia per combattere i tumori.
Nel cancro, l’immunoterapia basa la sua teoria sul checkpoint immunitario PD-1/PD-L1, inibitori che bloccano l’immunosorveglianza. Il pembrolizumab, anticorpo monoclonale umanizzato non citotossico, è altamente selettivo verso l’inibitore PD-1. Bloccando l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi naturali (PD-L1 o PD-L2) rompe il meccanismo di immunotolleranza nei confronti del tumore e riattiva l’immunosorveglianza. L’articolo di cui sopra è la risultante di uno studio (KEYNOTE-042) randomizzato 1:1, in aperto, controllato, di fase 3 che raffronta la monoterapia con pembrolizumab di prima linea verso la doppietta chemioterapica a base di platino. I soggetti erano affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato e/o metastatico, ad istologia squamosa verso non squamosa, con assenza di mutazione EGFR e traslocazione ALK. Il Tumor Proportion Score (TPS) del ligando 1 (PD-L1) era variabile con espressione tra 1-19%, 20-49%, ≥ 50. I casi arruolati sono stati 637 in entrambi i bracci, 1.274 pazienti (902 uomini, 372 donne), età media 63 anni. I fumatori ed ex fumatori trattati con immunoterapia sono stati 495 (78%), quelli trattati con chemioterapia 497 (78%); i non fumatori trattati con immunoterapia sono stati 142 (22%) verso i 144 (22%) trattati con chemioterapia. Il Performance Status (PS) dei due gruppi era 0-1 con assenza di metastasi attive sul sistema nervoso centrale e senza storia di polmonite trattata con corticosteroidi sistemici. I pazienti ricevevano pembrolizumab 200mg ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli o la scelta da parte dello sperimentatore di chemioterapia a base di platino per quattro o sei cicli. Lo studio è stato condotto in 213 centri medici in 32 paesi, dal 19 dicembre 2014 al 6 marzo 2017.
Gli endpoint studiati sono stati:

• i primari: la OS in soggetti con espressione di PD-L1 (1-19% - 20-49% - ≥ 50%)
• i secondari: 1°) la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in soggetti con espressione di PD-L1 (1-19% - 20-49% - ≥ 50%); 2°) la sicurezza.

Lo studio ha dimostrato una sopravvivenza globale mediana dei pazienti trattati con penbrolizumab con TPS ≥ 50% di 20 mesi (15,9-24,2), TPS 20-49% di 18 mesi (15,4-21,9), TPS 1-19% di 16,4 mesi (14,0-19,7), invece i soggetti trattati con la chemioterapia hanno avuto una sopravvivenza globale mediana di 12,2 mesi (10,4-14,6). La PFS nei tre gruppi è stata più o meno sovrapponibile. La percentuale di risposta obiettiva (RRO) e la durata della risposta è stata migliore nei pazienti trattati con penbrolizumab. Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o peggiore si sono verificati in 113 (18%) di 636 pazienti nel gruppo trattato con pembrolizumab e in 252 (41%) di 615 pazienti nel gruppo trattato con chemioterapia e portati a morte in 13 (2%) e 14 (2%) pazienti, rispettivamente. Gli effetti immunocorrelati di grado 1-2 sono risultati maggiori con il penmbrolizumab rispetto alla chemioterapia e lievi di grado 3-4.

Dallo sudio KEYNOTE-042 emergono cinque considerazioni generali:

1. Il profilo beneficio-rischio in questo studio ha suggerito che la monoterapia con pembrolizumab può essere estesa come terapia di prima linea a pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico senza alterazioni sensibilizzanti di EGFR o ALK e con basso PD-L1 TPS.
2. Il KEYNOTE-042 è il primo studio che viene effettuato in pazienti trattati con pembrolizumab in prima linea, con stadio localmente avanzato e/o metastatico. Il precedente KEYNOTE-042 è stato uno studio con l’utilizzo di pembrolizumab verso chemioterapia con doppietta a base di platino nella prima linea di terapia del tumore polmonare a non piccole cellule, senza attivazione di mutazione EGFR e ALK traslocato, con PD-L1 TPS ≥ 50%, solo però in pazienti in stadio IV metastatico, con esclusione dei localmente avanzati.
3. Nello studio KEYNOTE-042 la OS e la PFS sono maggiormente significative in relazione al TPS. Quanto più forte è l’espressione del PD-L1 tanto più significativa è la OS e la PFS.
4. l KEYNOTE-042 è uno dei pochi studi nella terapia del cancro del polmone, dove l’endpoint primario è la sopravvivenza globale.
5. Nei prossimi anni considerando i risultati di altri studi in itinere, l’immunoterapia associata alla chemioterapia sarà sempre più un campo di applicazione terapeutica.

Bibliografia di riferimento

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• Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated analysis of KEYNOTE-024: pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score of 50% or greater. J Clin Oncol 2019;37:537-46.