Un risultato secondario nell’ambito di un ampio studio clinico nei pazienti affetti da aterosclerosi ha dimostrato che la riduzione dell'infiammazione sistemica ottenuta con un farmaco inibitore dell'interleuchina-1beta ha significativamente ridotto l’incidenza del cancro polmonare, nonché la mortalità totale da cancro polmonare. Il farmaco canakinumab è già commercializzato per il trattamento di rare malattie autoimmuni.
Lo studio Canakinumab Anti-iNflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) sta suscitando notevole scalpore, dopo che i risultati dello studio sono stati presentati al Congresso Europeo di Cardiologia (ESC) 2017 e sono stati contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine (1). Il risultato principale è stato una riduzione dei principali eventi cardiovascolari, nonostante la terapia non abbia avuto alcun effetto sul livello del colesterolo. Il risultato è stato salutato come un momento storico. Ma come corollario è stata riconosciuta un’altra notevole scoperta: un’analisi esplorativa ha mostrato una marcata riduzione dell’incidenza di cancro del polmone, così come la mortalità da cancro del polmone e la mortalità totale da tumore. I risultati oncologici sono stati pubblicati online su Lancet (2). Dopo un follow-up mediano di 3,7 anni, si è verificata una riduzione del 67% dell’incidenza del tumore polmonare (P = .00008) e una riduzione del rischio, dose dipendente, della mortalità da cancro, che ha raggiunto il 51% con la dose più elevata del farmaco (P = .0009).
In realtà l’idea che il cancro e l’infiammazione siano intimamente legati non è nuova. Ma lo studio permette nuove possibili spiegazioni su come l’inibizione dell’infiammazione possa rallentare la progressione e l’invasività del cancro anche se ovviamente sono necessari lavori di conferma in studi prospettici nel campo.
È già noto che l’uso di acido acetilsalicilico, che influisce sull’infiammazione, riduce contestualmente il rischio di morte da cancro, anche se questi effetti si verificano dopo un decennio o più di uso. Gli effetti con canakinumab si sono verificati in un corso di tempo molto più breve. Lo studio CANTOS infatti è stato condotto in 10.061 pazienti con aterosclerosi che avevano precedentemente sofferto un infarto miocardico e che avevano un alto livello di infiammazione sistemica, come indicato dalle concentrazioni di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) di 2 mg/L o superiore. I partecipanti sono stati randomizzati per ricevere placebo o canakinumab a dosi crescenti (50 mg, 150 mg o 300 mg) e sono stati seguiti per un periodo da 3 a 5 anni. Tutti i partecipanti erano naturalmente esenti da neoplasie. Circa un quarto (24%) erano fumatori attuali, e circa la metà (47%) erano ex fumatori. A causa della storia tabagica e anche a causa dell’elevato livello di alterazione su base infiammatoria (la concentrazione hsCRP mediana era di 4,2 mg/L), i ricercatori hanno inserito fra i controlli anche la ricerca di neoplasie e di cancro del polmone in particolare, coinvolgendo anche oncologi nello studio. L’uso del canakimumab ha soppresso efficacemente l’infiammazione, mostrando un effetto dose-dipendente sulla riduzione dei livelli di hsCRP e dell’interleuchina-6.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint cardiovascolare primario, riducendo il rischio per un gruppo di patologie composto da attacco cardiaco, ictus e morte cardiovascolare del 15%. I risultati hanno mostrato inoltre significative riduzioni di artrite, gotta e osteoartrosi, a causa delle proprietà antiinfiammatorie del farmaco, ma c’è stato un aumento del rischio per le infezioni fatali (in circa 1 ogni 1.000 pazienti trattati). La mortalità per tutte le cause non differiva significativamente tra il gruppo canakinumab e il placebo (rapporto rischio [HR], 0,94; P = .31).
Il dato più interessante per noi è il calo della mortalità totale di tumore (n = 196) nei pazienti che assumevano il canakimumab rispetto a quelli che avevano assunto placebo (P = .0007 per tendenza nei gruppi), sebbene la differenza tra farmaco e placebo ha raggiunto significatività statistica solo alla dose più elevata (300 mg).
C'è stato un chiaro effetto dose-risposta: infatti la mortalità totale di tumore (HRs) era di 0,86 per il gruppo di 50 mg, 0,78 per il gruppo da 150 mg e 4,9 (P = .0009) per il gruppo di 300 mg. Espresso in altro modo, il tasso di mortalità per cancro per 100 anni/persona è stato di 0,64 nel gruppo placebo, 0,55 nel gruppo da 50 mg, 0,50 nei 150 mg e 0,31 nel gruppo da 300 mg (P = .0007 per la tendenza nei gruppi di dose attivi rispetto al placebo). La mortalità per cancro al polmone (n = 77) è stata ridotta anche nei pazienti che assumevano il canakimumab rispetto a quelli che assumevano placebo (P = .0002 per tendenza nei gruppi). Anche questa ha raggiunto significatività statistica per la dose più alta (HR, 0,23, 95% CI, 0,10 - 0,54, P = .0002). Il tasso di incidenza della mortalità per cancro al polmone per 100 anni/persona era di 0,30 nel gruppo placebo, 0,20 nel gruppo di 50 mg, nel gruppo 150 mg e nel gruppo da 300 mg (P = .0002 per la tendenza per gruppi di dose attivi rispetto al placebo). Non vi è stata una significativa riduzione della mortalità da cancro diverso dal cancro del polmone. Inoltre, vi è stata una riduzione dell’incidenza di cancro ai polmoni. L’incidenza di neoplasia del polmone (n = 129) è stata significativamente meno frequente nei pazienti che assumevano il canakimumab rispetto a quelli che assumevano placebo sia nel gruppo di dosaggio da 150 mg (HR, 0,61; P = 0,034) sia nel gruppo da 300 mg (HR, 0,33; P < .0001). Il tasso di incidenza del cancro ai polmoni per 100 anni/persona è stato di 0,49 nel gruppo placebo, 0,35 nel gruppo di 50 mg, nel gruppo di 150 mg di 0,30 e nel gruppo da 300 mg di 0,16 (P < .0001 per la tendenza Gruppi di dose attivi rispetto al placebo).
Come ben sappiamo da sempre, esiste uno stretto legame fra infiammazione e neoplasia (cancro su cicatrice per tutti). In questo caso il fenomeno infiammatorio assume una valenza più ampia che si collega con il rilievo che viene dato a questo fenomeno non solo in campo polmonare, BPCO e patologia interstiziale ad esempio, ma anche cardiologico ed epatologico. Queste acquisizioni aprono non solo nuovi orizzonti in campo terapeutico, ma anche e soprattutto in campo eziopatogenetico.

Bibliografia

1. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 217. [Epub ahead of print].
2. Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, et al; CANTOS Trial Group. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017. [Epub ahead of print].