Il trapianto polmonare rappresenta oggi il trattamento di riferimento per numerose patologie respiratorie in fase terminale. Nonostante il costante miglioramento delle tecniche chirurgiche, della preservazione d'organo e dei protocolli immunosoppressivi, la sopravvivenza a lungo termine continua a essere limitata dalle complicanze immunologiche dell'allotrapianto (graft). Tra queste, il rigetto acuto cellulare (acute cellular rejection, ACR) costituisce una delle principali cause di disfunzione precoce del graft e rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo della chronic lung allograft dysfunction (CLAD), sindrome clinica caratterizzata da un deterioramento persistente della funzione del graft, comprendente differenti fenotipi patologici, e che rimane tuttora la principale causa di mortalità tardiva in questi pazienti.
Il riconoscimento precoce dell'ACR riveste quindi un'importanza fondamentale, poiché consente un tempestivo adeguamento della terapia immunosoppressiva e può contribuire a limitare il danno immunologico responsabile della progressione verso la CLAD.
Sebbene siano in corso numerose ricerche volte allo sviluppo di biomarcatori non invasivi quali il donor-derived cell-free DNA, i profili trascrittomici e numerosi biomarcatori derivati dal broncolavaggio alveolare, la biopsia transbronchiale rimane tuttora il gold standard per la diagnosi di rigetto secondo la classificazione istopatologica proposta dall’International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT)¹. La metodica convenzionale prevede il campionamento mediante pinza bioptica, il quale tuttavia presenta limiti ben noti, legati principalmente alle ridotte dimensioni dei campioni, agli artefatti da compressione e alla possibilità di errori di campionamento, che possono ridurre la sensibilità diagnostica, soprattutto nei casi di interessamento focale del parenchima.
In questo contesto si inserisce quindi la crescente attenzione nei confronti della criobiopsia transbronchiale parenchimale. Grazie all'impiego di una sonda criogenica, tale metodica consente di ottenere campioni di tessuto significativamente più ampi rispetto alla biopsia convenzionale, con una migliore preservazione dell'architettura alveolare e vascolare e una minore presenza di artefatti istologici. Dopo essersi affermata nella diagnostica delle pneumopatie interstiziali diffuse, la criobiopsia è stata progressivamente proposta anche nel follow-up del trapianto polmonare, con l'obiettivo di incrementare l'accuratezza diagnostica del rigetto senza compromettere il profilo di sicurezza della procedura.
Tra i primi studi ad aver valutato sistematicamente il ruolo della criobiopsia nel trapianto polmonare si colloca il lavoro prospettico di Steinack e collaboratori, pubblicato nel 2022 sulla rivista Life. Gli autori hanno arruolato 21 pazienti sottoposti a trapianto polmonare, nei quali sono state eseguite complessivamente 42 procedure bioptiche nell'ambito di broncoscopie di sorveglianza programmata o effettuate per sospetto clinico di rigetto. Il punto di forza metodologico dello studio risiede nel confronto intra-paziente: durante la medesima seduta broncoscopica sono state infatti eseguite sia la biopsia transbronchiale convenzionale con pinza sia la criobiopsia, consentendo una valutazione diretta della resa diagnostica delle due metodiche in condizioni sostanzialmente sovrapponibili e riducendo la variabilità legata alle caratteristiche del paziente e dell'allotrapianto.
Il risultato più rilevante riguarda appunto la resa diagnostica della criobiopsia: l'analisi istologica ha infatti evidenziato ACR nel 28,6% dei campioni ottenuti mediante criobiopsia rispetto al solo 4,8% delle biopsie convenzionali, dimostrando una sensibilità significativamente superiore della metodica. Tale differenza appare strettamente correlata alla migliore rappresentatività del campione bioptico: le criobiopsie hanno infatti fornito frammenti di parenchima di dimensioni significativamente maggiori e con migliore preservazione dell'architettura alveolare e vascolare e sostanziale assenza degli artefatti da schiacciamento tipici della biopsia con pinza.
Particolarmente interessante è poi il dato relativo all'impatto clinico della metodica: nei pazienti in cui la criobiopsia ha identificato un episodio di rigetto non riconosciuto dalla biopsia convenzionale, il reperto istologico ha determinato una modifica della gestione terapeutica nel 38% dei casi, evidenziando come la maggiore accuratezza diagnostica possa tradursi in un concreto beneficio clinico attraverso un più tempestivo adeguamento della terapia immunosoppressiva.
Dal punto di vista della sicurezza, la procedura ha mostrato un profilo favorevole. Nonostante la criobiopsia sia generalmente considerata più invasiva della biopsia con pinza, non sono stati osservati episodi di sanguinamento severo, mentre le complicanze emorragiche sono risultate di lieve entità e gestibili con le comuni manovre endoscopiche. Anche il rischio di pneumotorace è apparso limitato, confermando la fattibilità della metodica quando eseguita in centri con adeguata esperienza.
L'importanza del lavoro di Steinack risiede soprattutto nell'aver posto le basi per una progressiva ridefinizione del ruolo della criobiopsia nel follow-up del trapianto polmonare. Tale percorso è stato ulteriormente consolidato dagli stessi Autori nel successivo trial randomizzato pubblicato nel 2025², nel quale è stato dimostrato che la criobiopsia isolata presenta un'accuratezza diagnostica sovrapponibile all'approccio combinato con biopsia convenzionale, suggerendo che essa possa rappresentare, nei centri con adeguata esperienza, una metodica sufficiente per la valutazione istologica dell’ACR.
Questi risultati confermano la progressiva affermazione della criobiopsia nel follow-up del trapianto polmonare, delineando un percorso evolutivo che va dalla dimostrazione della superiore resa diagnostica rispetto alla biopsia convenzionale fino alla prospettiva di un suo impiego come metodica bioptica di riferimento.
L'interesse verso la criobiopsia potrebbe tuttavia estendersi anche oltre il rigetto acuto. La disponibilità di campioni istologici più ampi e meglio conservati ha infatti stimolato l'interesse per un suo possibile impiego nella caratterizzazione della CLAD, come suggerito dalle prime esperienze recentemente pubblicate, tra cui il lavoro di Okuma e collaboratori³.
Nel complesso, le evidenze oggi disponibili indicano che la criobiopsia transbronchiale rappresenta una promettente evoluzione della biopsia convenzionale nel monitoraggio del paziente sottoposto a trapianto polmonare. Sebbene siano necessari studi multicentrici di maggiori dimensioni prima di definirne il ruolo definitivo negli algoritmi diagnostici, la possibilità di ottenere campioni più rappresentativi, associata a un favorevole profilo di sicurezza, rende questa metodica una delle innovazioni più interessanti della broncoscopia interventistica applicata al trapianto. L'integrazione della criobiopsia con biomarcatori molecolari emergenti, tecniche di patologia digitale e strumenti di intelligenza artificiale potrebbe contribuire, nei prossimi anni, a un monitoraggio sempre più accurato e personalizzato del rigetto, favorendo un'identificazione più precoce dei pazienti a rischio di evoluzione verso la CLAD.

Bibliografia

1. Glanville AR, Verleden GM, Todd JL, Benden C, Calabrese F, Gottlieb J, et al. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment - A consensus report from the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2019;38:493-503.
2. Steinack C, Kwiatkowski S, Schneiter D, et al. Transbronchial cryobiopsy alone versus combined with traditional forceps biopsy for acute cellular rejection in lung transplant recipients: a diagnostic randomized trial. JHLT Open 2025; 5:100127.
3. Okuma T, Kondo T, Nakano Y, et al. The usefulness of transbronchial lung cryobiopsy for diagnosing chronic lung allograft dysfunction. Respir Investig 2025. doi: 10.1016/j.resinv.2025.08.001.