Le malattie polmonari ostruttive croniche rappresentano una delle più rilevanti problematiche di salute pubblica a livello globale, essendo associate a elevati tassi di morbilità e mortalità, a un deterioramento significativo della qualità della vita e ad un notevole impatto economico sui sistemi sanitari.
La prevalenza delle malattie polmonari croniche, e in particolar modo della Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO), è destinata ad aumentare, con una stima di 600 milioni di soggetti affetti entro il 2050, pari ad incremento del 23% rispetto al 2020 (1).
Intervenire precocemente e in modo personalizzato su potenziali tratti trattabili rappresenta quindi un obiettivo prioritario; tuttavia, ciò risulta ancora complesso, in quanto mancano biomarcatori in grado di fornire indicazioni univoche in senso diagnostico e terapeutico.
In letteratura è stata descritta la correlazione fra biomarcatori umorali e BPCO. È noto che i soggetti con BPCO abbiano una riduzione della concentrazione sierica di alcune proteine, come la proteina secreta dalle cellule a clava, suggerendo un possibile legame con la progressione della malattia (2).
Altri noti marcatori infiammatori sono associati alla BPCO. Il fibrinogeno correla con la severità di malattia, rendendo possibile la stratificazione dei pazienti e l’identificazione di quelli a più elevato rischio di mortalità, pur non essendo un predittore del declino della funzionalità respiratoria in questa categoria di pazienti (3).
Negli ultimi anni lo studio della proteomica è diventato uno strumento essenziale per comprendere i meccanismi molecolari alla base delle malattie, identificare biomarcatori circolanti e accelerare lo sviluppo di modelli predittivi e target terapeutici (4).
Nell’ambito delle malattie respiratorie, l’analisi del profilo proteico del sangue potrebbe rappresentare uno strumento utile per identificare segnali molecolari sistemici associati al declino della funzionalità respiratoria, offrendo così una chiave interpretativa più ampia dei processi patologici coinvolti. Per questo motivo abbiamo voluto commentare il lavoro di Aggarwall et al. (5), il quale offre una vasta panoramica dei profili proteici associati al deterioramento delle prove di funzionalità respiratorie, sia in senso ostruttivo che restrittivo, nei pazienti con malattie polmonari croniche.

Sintesi dello studio
Lo studio osservazionale di Aggarwall et al. ha incluso 32.493 soggetti della “UK Biobank”. Di questa popolazione, composta per il 53% da soggetti di sesso femminile e con età media 57 anni, è stato valutato il valore plasmatico di 2.922 proteine, al fine di valutarne una correlazione con i valori spirometrici e con i pattern ostruttivo e restrittivo. I profili proteici identificati sono stati annotati funzionalmente e validati esternamente su 740 partecipanti del “Framingham Heart Study” (FHS), utilizzato come coorte indipendente di confronto.
È stata effettuata un’analisi di co-localizzazione dei segnali genetici associati sia ai livelli delle proteine plasmatiche sia ai tratti polmonari, mentre la randomizzazione mendeliana è stata utilizzata per supportare l’inferenza causale tra biomarcatori proteici e fenotipi respiratori.
Nella UK Biobank sono state individuate 1.240 proteine associate significativamente con i valori di FEV₁, 1.310 proteine associate con il FVC e 513 proteine associate con FEV₁/FVC. Per questi valori, la soglia di significatività statistica è stata fissata a P <.000017, considerando la numerosità del campione.
Nella coorte indipendente di validazione (Framingham Heart Study, FHS), di queste proteine, 44, 99, 13 sono risultate significativamente associate ai rispettivi parametri (P < .01).
Comparati con soggetti sani del UK Biobank, delle 737 proteine che mostravano un livello diverso nei soggetti con pattern spirometria ostruttivo, sette hanno dimostrato una significatività statistica (P < 0.01 nel FHS), mentre delle 811 proteine il cui livello, invece, differiva nei pazienti con pattern spirometrico restrittivo, 38 hanno dimostrato significatività statistica (P < .01 nel FHS).
Le relazioni potenzialmente causali fra FEV₁, FVC, FEV₁/FVC e pattern spirometrico ostruttivo sono state osservate rispettivamente in 55, 63, 28 e 14 proteine.
L’analisi di randomizzazione mendeliana ha dimostrato una correlazione positiva fra alcune molecole circolanti, quali IL1RL1 (Interleukin 1 Receptor Like 1), il membro 6B della superfamiglia dei recettori Tumor Necrosis Factor (TNF) e il recettore 1 dei macrofagi con i valori di funzionalità respiratoria.
Nello specifico:

• IL1RL1, che inibisce l’asse pro-infiammatorio mediato IL33, si è dimostrato un biomarcatore protettivo nei confronti dell’ostruzione polmonare, con una correlazione positiva con i valori di FEV₁, FVC, FEV1/FVC;
• Il membro 6B della superfamiglia dei recettori del TNF contrasta le molecole appartenenti alla famiglia del TNF e ha un effetto protettivo su FEV₁ e FVC;
• Il recettore 1 dei macrofagi è espresso principalmente nel tessuto polmonare e, quando presente a livello sistemico, riesce ad arginare l’effetto della cascata pro-infiammatoria;
• L’osteoglicina e la fibronectina 1, componenti della matrice extracellulare, hanno una correlazione positiva con il FEV₁ e regolano lo sviluppo di fibrosi polmonare.

Al contrario, c’è una stretta correlazione fra la disfunzione del microbioma intestinale e del tessuto adiposo e il peggioramento della funzionalità respiratoria.
I biomarker umorali associati ai parametri spirometrici determinano inoltre una maggiore suscettibilità a malattie cardiovascolari e tumori.

Considerazioni finali
In questo lavoro, delle quasi 3.000 proteine valutate, un numeroso gruppo - collegato ai valori spirometrici - risulta potenzialmente coinvolto nei pathway pro-infiammatori e cancerogeni. Conseguentemente, patologie eterogenee condividono meccanismi patogenetici comuni, con conseguenti morbidità multi-organo. Emerge quindi un ruolo dell’infiammazione sistemica che spiegherebbe la complessa connessione fra le malattie polmonari croniche e le condizioni metaboliche, compresa l’obesità.
Alla luce di questi dati preliminari, risulta quindi cruciale evidenziare il nesso esistente fra molecole circolanti nel plasma e indici di funzionalità polmonare, al fine di individuare diversi target terapeutici innovativi e personalizzati.

Bibliografia

1. Boers E, Barrett M, Su JG, et al. Global burden of chronic obstructive pulmonary disease through 2050. JAMA Netw Open 2023;6:e2346598.
2. Rong B, Fu T, Gao W, et al. Reduced serum concentration of CC16 is associated with severity of chronic obstructive pulmonary disease and contributes to the diagnosis and assessment of the disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2020;15:461-70.
3. Duvoix A, Dickens J, Haq I, et al. Blood fibrinogen as a biomarker of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2013;68:670-6.
4. Sun BB, Chiou J, Traylor M, et al. Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank. Nature 2023;622:329-38.
5. Aggarwal M, Hwang SJ, Lee DH, et al. Plasma protein biomarkers of spirometry measures of impaired lung function. Chest 2025;167:1557-77.