Introduzione
Com’è noto l’asma è una patologia ad elevata prevalenza, tuttavia non esiste test diagnostico che rappresenti il gold standard, soprattutto nei casi in fase stabile in cui la spirometria di base può risultare del tutto nella norma (1). Vi sono altri test che, nonostante non rientrino nella comune pratica clinica, potrebbero rappresentare uno strumento diagnostico non invasivo per valutare il coinvolgimento delle piccole vie aeree e la disomogeneità della ventilazione alveolare. Infatti, è stato dimostrato che alterazioni delle piccole vie aeree possono essere presenti anche in soggetti con spirometria normale, e a volte sono maggiormente informative circa la gravità del quadro clinico.
Fra questi test, il washout dell’azoto consente la valutazione della disomogeneità della ventilazione mediante l’analisi della clearance di un gas inerte. Esistono due versioni del test: in singolo respiro (N2SBW) o con respiri multipli (N2MBW), e i due metodi hanno alcune differenze qualitative, pur esplorando entrambi le vie aeree periferiche. Il washout dell’azoto è stato proposto per diagnosticare precocemente il danno periferico.
Tra i due metodi, il più utilizzato è il N2SBW: esso prevede un’espirazione fino al volume residuo, seguita dall’inalazione di ossigeno al 100% fino a capacità polmonare totale, e successivamente un’espirazione fino a volume residuo durante cui avviene il washout dell’azoto. La curva ottenuta è distinta in quattro fasi: spazio morto (I), fase bronchiale (II); fase alveolare (III) e la fase IV seguita dalla chiusura delle vie aeree. La fase III, che corrisponde alla fase alveolare, è il momento durante cui avviene il washout del gas inerte. Con S_III si indica la pendenza (slope) della fase III
calcolata tra il 25% e il 75% della capacità vitale. Il ritardo nella clearance dell’azoto determina un aumento della pendenza della fase III, che quindi riflette la disomogeneità della distribuzione della ventilazione.
Il N2MBW valuta invece la disomogeneità della distribuzione dei gas durante una serie di atti respiratori a volume corrente. Prevede che il soggetto respiri ossigeno al 100% e successivamente faccia dei respiri a volume corrente fin quando la concentrazione di azoto non si riduca 1/40 rispetto al valore iniziale (2,5%). Il N2MBW consente di valutare il turnover polmonare, a capacità funzionale residua, necessario affinché la concentrazione del gas tracciante a livello alveolare non si riduca fino ad 1/40 della concentrazione iniziale. Tale indice è indicato come LCI (lung clearence index), ed è il risultato del rapporto fra il volume cumulativo espirato e la capacità funzionale residua. Il test N2MBW prevede minore compliance e coordinazione rispetto al N2SBW; tuttavia, la sua esecuzione richiede più tempo (2). Nonostante queste limitazioni, il test di washout dell’azoto offre una stima abbastanza precisa del danno delle piccole vie aeree e, in considerazione della stretta correlazione con i valori della spirometria, rappresenta un utile esame che consente di individuare i pazienti maggiormente predisposti allo sviluppo di malattie ostruttive quali la BPCO (3).
Nonostante in letteratura siano presenti diversi lavori sia sul N2SBW che sul N2MBW, ci è sembrato importante commentare il lavoro di Siebeneichler e collaboratori (4) condotto presso l’ospedale universitario di Basel, in Svizzera, e appena pubblicato sul BMJ Open Respiratory Research. Questo studio ha paragonato i due test con il test alla metacolina nei pazienti con sospetto clinico di asma bronchiale e spirometria nella norma.

Sintesi dello studio
I pazienti inclusi nello studio di Siebeneichler et al. (4) sono 106, e i criteri di inclusione prevedevano il sospetto clinico di asma bronchiale e spirometria nella norma. Nessun paziente incluso aveva ricevuto in precedenza diagnosi di asma bronchiale. I soggetti reclutati sono stati sottoposti a questionari relativi ai sintomi e a test diagnostici quali il N2SBW, il N2MBW e il test alla metacolina. Ad ogni dose incrementale di metacolina è stato inoltre svolto un N2SBW.
I risultati dei test diagnostici cui sono stati sottoposti i soggetti reclutati sono molto eterogenei: se da una parte, infatti, il test alla metacolina è risultato positivo tra il 48% e il 50% dei pazienti, di cui la maggior parte erano donne, le alterazioni della pendenza della fase III sono state osservate soltanto nel 10,6% dei pazienti reclutati, e alterazioni del LCI nell’81%. Pertanto, sembrerebbe che il N2MBW sia più sensibile nell’individuare eventuali alterazioni delle piccole vie aeree. Paragonando il test alla metacolina con il N2SBW emerge che la pendenza della fase III ha una bassa sensibilità ma un’elevata specificità (90,7%) per MCT. Inoltre, la correlazione fra la pendenza della fase III e la dose di metacolina utilizzata è debole se consideriamo il test eseguito al baseline, mentre la correlazione passa da debole a moderata durante le successive fasi del test di provocazione bronchiale.
Mettendo a confronto invece i due test di washout dell’azoto, è emerso come S_III abbia mostrato un'associazione moderata con l'LCI al basale (ρ 0.528): infatti, i soggetti con alterazioni della S_III al baseline presentano un valore patologico di LCI.
Questo studio è il primo a paragonare N2SBW, N2MBW e il test alla metacolina, e ha dimostrato che una parte sostanziale dei pazienti con sospetto di asma e spirometria normale presentavano un washout patologico dell’azoto, e che questo, tuttavia, è solo debolmente correlato ad un test alla meticolosa positivo. La scarsa correlazione tra i test potrebbe essere dovuta a differenti aspetti fisiopatologici esplorati. In ogni caso, ancora una volta si conferma come il coinvolgimento delle piccole vie aeree sia presente anche nelle forme lievi di asma.
Tra i limiti dello studio, si rileva che la popolazione analizzata è eterogenea perché formata da soggetti asmatici, ma anche da soggetti sani. Altresì i pazienti con asma bronchiale presentano sintomi che nel tempo sono spesso variabili; questo potrebbe dunque condizionare i risultati dei test diagnostici che sono stati eseguiti in un determinato momento.
In conclusione, sia disomogeneità della ventilazione valutata mediante washout di azoto, sia iperreattività delle vie aeree, valutata mediante MCT, sono presenti in una percentuale significativa di soggetti reclutati. Ciononostante, la coorte di pazienti con alterazioni del washout dell’azoto non necessariamente presenta un test alla metacolina positivo. I test devono quindi essere considerati come complementari, e non emergono evidenze tali da poter fare ipotizzare che il washout dell’azoto possa sostituire il test di broncoprovocazione, almeno nello specifico setting esplorato da questo studio. Questo studio rafforza l’importanza di indagare le piccole vie aeree dei pazienti con sospetto di asma e spirometria normale.

Bibliografia
1. Louis R, Ojanguren I, Satia I, et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis of asthma in adults. Eur Respir J 2022;60:2101585.
2. Robinson PD, Latzin P, Verbanck S, et al. Consensus statement for inert gas washout measurement using multiple-and single-breath tests. Eur Respir J 2013;41:507-22
3. Pistelli F, Sherrill DL, Di Pede F, et al. Single breath nitrogen test as predictor of lung function decline and COPD over an 8-year follow-up. Pulmonology 2022;S2531-0437(22)00212-4.
4. Stalder Siebeneichler A, Schumann DM, Karakioulaki M, et al. Single and multiple breath nitrogen washout compared with the methacholine test in patients with suspected asthma and normal spirometry. BMJ Open Respir Res 2024;11:e001919.