La ridotta funzione polmonare osservata nei bambini nati pretermine è ad oggi considerata come precursore di patologie polmonari cronico-ostruttive (BPCO e Asma). Se, da una parte, in letteratura, è stata ben descritta l’associazione tra nascita prematura e franca ostruzione delle vie aeree, è ancora poco studiata la relazione tra la nascita pretermine e gli altri pattern spirometrici.
In questo studio, Cousin et al avevano come obiettivo quello di valutare la prevalenza dei diversi pattern spirometrici nei bambini nati pretermine e di analizzarne le possibili cause (1).
I pattern sono stati definiti in accordo alle raccomandazioni ERS/ATS del 2005 (2) e descritti come segue:

• Prematurity-associated obstructive lung disease with evidence of bronchdilator reversibility (POLD-reversible) caratterizzato da FEV₁/FVC < LLN e un FEV₁ < LLN con risposta positiva al test di broncodilatazione.
• Prematurity-associated obstructive lung disease with NO evidence of bronchdilator reversibility (POLD-fixed) caratterizzato da FEV₁/FVC < LLN e un FEV₁ < LLN con test di broncodilatazione negativo.
• Prematurity-associated preserved ratio of impaired spirometry (pPRISm), caratterizzato da un rapporto FEV₁/FVC > LLN e un FEV₁ < LLN.
• Prematurity-associated dysanapsis (pDysanapsis), caratterizzato da un rapporto FEV₁/FVC < LLN e un FEV₁ > LLN.

In particolare, sono stati reclutati 544 bambini in età compresa tra i 7 e i 12 anni nati prima della 34a settimana di gestazione (nati pretermine) e 195 bambini nati dopo la 37a settimana (nati a termine). Sono stati esclusi i bambini con patologie congenite, cardiache o con disturbi neuro-cognitivi e i bambini nati tra la 35a e la 36a settimana in quanto è stato dimostrato che, questi ultimi, tendono a manifestare una minore compromissione della funzione polmonare (3).
I bambini reclutati facevano parte o sono stati comunque inseriti nello studio RHiNO (Respiratory Health Outcomes in Neonates) al fine di ottenere tutti i dettagli antropometrici e relativi alla storia clinica perinatale e respiratoria. Ciascun candidato è stato sottoposto a test spirometrici prima e dopo somministrazione di salbutamolo (400 mcg somministrato mediante distanziatore) e a misurazione del FeNO (cut-off 35 ppb). La spirometria è stata eseguita secondo le linee guida ATS/ERS e normalizzata secondo i valori di riferimento GLI. Il test di broncodilatazione è stato considerato significativo dopo un incremento del FEV₁ ≥ 10%. Un sottogruppo di pazienti è stato sottoposto anche a Skin Prick Test.
Dei 544 bambini nati pretermine, il 22,6% ha manifestato un pattern spirometrico riferibile a uno di quelli precedentemente descritti. Nel dettaglio, il 4,4% del totale aveva un pattern POLD-reversible, il 3,3% un pattern POLD-fixed, il 9% un pattern pPRISM e il 5,9% un pattern pDysanapsis, mentre il restante 77,4% aveva una spirometria normale. Tra i bambini nati a termine, invece, solo il 9,2% ha manifestato una compromissione della funzione polmonare, con percentuali significativamente più basse di soggetti ascrivibili a uno dei pattern suddetti (1% POLD-reversible, 0,5% POLD-fixed, 4,6% pPRISM e 4,6% pDysanapsis).
Analizzando i dati demografici, è risultato che i bambini appartenenti al gruppo pPRISM avevano un’età leggermente superiore rispetto agli altri, ma altri parametri quali peso, altezza e BMI erano comunque simili nei quattro gruppi. I pazienti del gruppo POLD-reversible avevano più frequentemente una storia di IUGR (Intrauterine Growth Restriction), mentre la BPD (Bronchopulmonary Dysplasia) era più frequente in entrambi i gruppi POLD. Infine, i soggetti dei gruppi POLD e del gruppo pDysanapsis presentavano più sintomi respiratori.
Analizzando la risposta al test di broncodilatazione, ottimi risultati sono stati ovviamente ottenuti nei pazienti con pattern POLD-reversible (100%), ma anche nei pazienti con pattern pDysanapsis (41%). La risposta più bassa si è avuta invece nei pazienti appartenenti al gruppo POLD-fixed (0%) e pPRISM (13%). È risultata, in particolare, una differenza statisticamente significativa tra i pazienti dei gruppi pDysanapsis e pPRISM (p < 0.01), ma anche tra i pazienti del gruppo pDysanapsis e i soggetti pretermine senza compromissione della funzione polmonare (p < 0.001).
Analizzando infine i livelli del FeNO, questi sono risultati aumentati nei pazienti con pattern POLD-reversible (45%) e pDysanapsis (31%), con una differenza statisticamente significativa rispetto a quello dei pazienti appartenenti agli gruppi.
Nell'analisi univariata, BPD e IUGR erano associate al POLD reversibile, mentre BPD era associata al POLD fisso. Il pattern disanaptico era associato all'aumento di peso postnatale, mentre il pattern PRISm al BMI.
Gli autori di questo studio hanno quindi dimostrato che il pattern disanaptico e il pattern PRISm rappresentano una parte dello spettro di alterazioni funzionali del polmone direttamente connessi alla nascita prematura.
Sebbene il pattern PRISm possa essere giustificato dalle ridotte dimensioni polmonari nei bambini nati pretermine e quindi possa essere indicativo di un possibile deficit di tipo restrittivo (rapporto FEV₁/FVC nella norma, FEV₁ ridotto), i dati disponibili in letteratura derivanti da studi longitudinali condotti nell’età adulta dimostrano che questo pattern spirometrico si associa a un più precoce sviluppo di BPCO (3-5), a una maggiore morbilità cardiorespiratoria e a una maggiore mortalità in generale (6,7).
Il pattern disanaptico, invece, può essere giustificato da una disproporzione tra le vie aeree ed il parenchima polmonare, che verosimilmente si associa a un basso peso alla nascita piuttosto che allo sviluppo di IUGR.
Da sottolineare, inoltre, che il 31% dei soggetti con pattern disanaptico e il 45% di quelli con pattern POLD-reversible presentavano livelli di FeNO > 35 ppb, come ad indicare che i meccanismi di atopia ed iper-eosinofilia possano giocare un ruolo importante, ma non l’unico, nel determinare tali alterazioni funzionali.
Infatti, un altro dato significativo che emerge da questo studio è relativo all’associazione tra BPD e POLD. Tale relazione potrebbe essere legata da una parte a una localizzazione delle cellule muscolari lisce più distalmente a livello delle vie aeree (come è stato dimostrato nei reperti autoptici di bambini deceduti per BPD) e dall’altra alle terapie praticate in epoca perinatale (terapia ventilatoria, supporto di ossigeno, steroidi) (8). In questo contesto, il pattern POLD-fixed potrebbe rappresentare sia un’evoluzione del pattern POLD reversibile, come conseguenza di un processo di ipertrofia delle cellule muscolari lisce e successivo rimodellamento in miofibroblasti, incapaci di rispondere a terapia inalatoria.
In conclusione, questo studio dimostra come le alterazioni spirometriche siano più frequenti nei nati pretermine rispetto alla popolazione nata a termine, indipendentemente dal tipo di disturbo. Questa informazione è molto importante per comprendere meglio e prevenire le patologie dell'adulto

Bibliografia

1. Cousins M, Hart K, Kotecha SJ, et al. Characterising airway obstructive, dysanaptic and PRISm phenotypes of prematurity-associated lung disease. Thorax 2023;thoraxjnl-2022-219301.
2. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26 948-968.
3. Agusti A, Faner R. Lung function trajectories in health and disease. Lancet Respir Med 2019;7:358-364.
4. Bui DS, Lodge CJ, Burgess JA, et al. Childhood predictors of lung function trajectories and future COPD risk: a prospective cohort study from the first to the sixth decade of life. Lancet Respir Med 2018;6:535-544.
5. Belgrave DCM, Granell R, Turner SW, et al. Lung function trajectories from pre-school age to adulthood and their associations with early life factors: a retrospective analysis of three population-based birth cohort studies. Lancet Respir Med 2018;6:526-534.
6. Marott JL, Ingebrigtsen TS, Çolak Y, et al. Trajectory of preserved ratio impaired spirometry: natural history and long-term prognosis. Am J Respir Crit Care Med 2021;204:910-920.
7. Wan ES, Balte P, Schwartz JE, et al. Association between preserved ratio impaired spirometry and clinical outcomes in US adults. JAMA 2021;326:2287-2298.
8. Kotecha SJ, Watkins WJ, Paranjothy S, et al. Effect of late preterm birth on longitudinal lung spirometry in school age children and adolescents. Thorax 2012;67:54-61.