L'articolo Sex-specific age-related worsening of pathological endotypic traits in patients with obstructive sleep apnea affronta un tema rilevante e complesso, fornendo un’analisi approfondita dei tratti endotipici patologici dell’apnea ostruttiva del sonno (OSA) in base al sesso e all’età. Utilizzando un campione ampio e rappresentativo di pazienti asiatici, gli autori hanno fatto luce su variazioni significative che potrebbero avere implicazioni cliniche nella gestione personalizzata dell’OSA.
L'articolo mira a fornire una comprensione più dettagliata delle differenze fisiopatologiche legate al sesso e all’età, evidenziando come questi fattori possano influenzare la personalizzazione delle terapie.
Lo studio ha coinvolto 2.296 pazienti adulti che hanno effettuato una polisonnografia in un laboratorio specializzato a Taiwan tra il 2020 e il 2023. Tra questi, 1.374 pazienti con un indice di apnea-ipopnea (AHI) ≥5 sono stati analizzati per i tratti endotipici quali soglia di arousal, collassabilità delle vie aeree superiori, loop gain e compensazione muscolare vie aeree superiori.
L'endotipizzazione è stata effettuata utilizzando il metodo “Phenotyping Using Polysomnography” (PUP), una tecnica non invasiva che consente di stimare i tratti patologici durante il sonno non-REM (1).
I dati demografici e clinici sono stati raccolti dai registri medici, includendo informazioni su comorbidità come ipertensione arteriosa, diabete mellito e malattie cardiovascolari. Per esplorare le associazioni tra sesso, età e differenti endotipi sono stati utilizzati modelli di regressione lineare generalizzata e modelli additivi generalizzati (GAM), che permettono di catturare relazioni non lineari. I modelli sono stati corretti per variabili confondenti garantendo una maggiore robustezza dei risultati.
I risultati mostrano che gli uomini con OSA presentano una maggiore collassabilità e una minore compensazione muscolare rispetto alle donne. Questa differenza può essere attribuita a fattori anatomici e fisiologici, come maggiore lunghezza e spessore delle vie aeree negli uomini, che li rende più suscettibili al collasso.
Inoltre, le donne hanno mostrato una soglia di arousal inferiore, il che potrebbe spiegare la maggiore prevalenza di sintomi di insonnia in questo gruppo.
Con l’aumentare dell’età (>40 anni), gli uomini mostrano un aumento della collassabilità, un incremento del loop gain e una riduzione della soglia di arousal (1). Per le donne, l’unico tratto di endotipo associato all’età è l’incremento del loop gain. Questi cambiamenti potrebbero riflettere il declino della funzione neuromuscolare e un aumento della sensibilità chemorecettoriale associati all’invecchiamento.
I pazienti più giovani (<40 anni) presentano un BMI più elevato e una maggiore circonferenza del collo rispetto agli anziani. Tuttavia, gli anziani riportano più comorbidità e sintomi di insonnia, ma meno russamento. Queste differenze potrebbero riflettere variazioni nei meccanismi fisiopatologici dell’OSA nelle diverse fasi della vita.
Nei giovani, l’obesità sembra giocare un ruolo predominante, mentre negli anziani fattori come il declino della funzione muscolare e il rimodellamento anatomico delle vie aeree superiori potrebbero avere un maggiore impatto.
Questi risultati sottolineano la necessità di terapie personalizzate basate su sesso ed età.
Ad esempio:

• Riduzione del loop gain: nei pazienti anziani terapie mirate alla riduzione del loop gain, come l’acetazolamide, potrebbero migliorare la stabilità respiratoria riducendo la sensibilità chemocettoriale (3).
• Miglioramento della compensazione muscolare: la stimolazione del nervo ipoglosso o farmaci che aumentano l’attività muscolare delle vie aeree superiori potrebbero essere utili, soprattutto negli uomini, per ridurre la collassabilità delle vie aeree superiori.
• Elevazione della soglia di arousal: l’uso di farmaci ipnotici potrebbe essere considerato per migliorare la qualità del sonno nei pazienti con soglia di arousal bassa, prevenendo risvegli frammentati.

Le differenze osservate tra uomini e donne possono essere spiegate anche da fattori ormonali. Estrogeni e progesterone, presenti nelle donne in età fertile, sembrano offrire una protezione contro la collassabilità delle vie aeree. Tuttavia, queste differenze tendono a ridursi dopo la menopausa, quando l’aumento della massa grassa nella regione superiore del corpo e il rimodellamento delle vie aeree possono aggravare l’OSA (4).
L'aumento del loop gain con l'età potrebbe invece essere legato a cambiamenti nella funzione cardiaca e respiratoria.
Nonostante i punti di forza, come l’ampio campione e l’utilizzo di tecniche avanzate per l’endotipizzazione, lo studio presenta alcune limitazioni:

1. Rappresentatività del campione: sul campione è presente sia un bias di selezione (i partecipanti provengono tutti da un unico centro del sonno e appartengono esclusivamente alla popolazione asiatica) che di sopravvivenza (nei pazienti più anziani i tratti endotipici sfavorevoli sono potenzialmente sottorappresentati). Questo limita fortemente la generalizzabilità dei risultati ad altre etnie e contesti clinici (differenze anatomiche e culturali).
2. Squilibrio di genere: la bassa percentuale di donne (1.151 uomini/223 donne) potrebbe aver influenzato l'interpretazione delle differenze tra i sessi, riducendo la potenza statistica per alcune analisi, rendendo difficile trarre conclusioni solide per il sesso femminile.
3. Esclusione delle fasi REM: i tratti endotipo sono stati analizzati solo durante il sonno non-REM, non considerando le differenze fisiologiche durante il REM quando le vie aeree sono più vulnerabili al collasso.
4. Variabili mancanti: l’impatto di fattori come la menopausa e l’uso di farmaci che potenzialmente potrebbero influenzare i tratti endotipici non sono stati sistematicamente valutati. Medicinali che influenzano il tono muscolare o la sensibilità chemorecettoriale potrebbero alterare i risultati.
5. Metodologia: l’utilizzo di una desaturazione ≥4% per la definizione delle ipopnee potrebbe aver portato a una sottostima dell’indice di apnea-ipopnea (AHI), rendendo i confronti con altri studi più complessi.
6. Confronto under 40 over 40: considerando che la prevalenza e la gravità dell'OSA aumentano significativamente con l'età, soprattutto dopo i 50 anni, una suddivisione più dettagliata in fasce d'età più ristrette potrebbe fornire una comprensione più precisa delle differenze legate all'età e al sesso nei tratti patologici dell'OSA.​

In conclusione, lo studio evidenzia che l’OSA presenta caratteristiche patologiche distinte in base al sesso e all’età, sottolineando l’importanza di strategie terapeutiche personalizzate.
Per gli uomini, l’attenzione dovrebbe concentrarsi sulla riduzione della collassabilità e sul miglioramento della compensazione muscolare, mentre per le donne, specialmente in età avanzata, la riduzione del loop gain e della soglia di arousal potrebbe essere un obiettivo primario. Inoltre, l’associazione tra obesità e OSA nei giovani sottolinea l’importanza di interventi precoci per prevenire un aggravamento della condizione con l’età.
Studi futuri dovrebbero includere campioni più eterogenei e analizzare i cambiamenti longitudinali nei tratti endotipici per una comprensione più completa della progressione dell’OSA. La natura trasversale di questo studio impedisce di determinare relazioni causali e di valutare l’evoluzione intra-individuale dei tratti endotipici nel tempo.
Infine, sarà importante indagare anche l’efficacia di approcci combinati, come la terapia con CPAP associata a interventi farmacologici o comportamentali, per migliorare gli esiti clinici nei pazienti con caratteristiche eterogenee.

Bibliografia:

1. Joosten SA, Landry SA, Wong AM, et al. Assessing the physiologic endotypes responsible for REM- and NREM-Based OSA. Chest 2021;159:1998-2007.
2. Li C, Ma R, Wu X, et al. Identifying the pathophysiological traits of obstructive sleep apnea during dexmedetomidine sedation. J Sleep Res 2023;33:e14079.
3. Ni YN, Yang H, Thomas RJ. The role of acetazolamide in sleep apnea at sea level: a systematic review and meta-analysis. J Clin Sleep Med 2021;17:1295-304.
4. Perger E, Mattaliano P, Lombardi C. Menopause and sleep apnea. Maturitas 2019;124:35-8.