Recentemente è stato pubblicato sul White Journal (Ann Am Thorac Soc 20;9:1337–44) un articolo dal titolo “Relationship between Symptom Profiles and Endotypes among Patients with Obstructive Sleep Apnea. A Latent Class Analysis”, che affronta un argomento di estrema rilevanza clinica al fine di personalizzare, e pertanto migliorare, il trattamento dei pazienti con apnee ostruttive nel sonno (OSA), individuando profili sintomatologici correlabili ad endotipi funzionali. Questa relazione permetterebbe una più corretta tipizzazione dei soggetti con OSA, consentendo una terapia adeguata con l’obiettivo di ridurre complicanze, comorbidità e mortalità.
È infatti ormai noto che il solo numero di eventi ipo-apnoici per ora di sonno (AHI) è insufficiente ai fini prognostici per impostare una corretta terapia, in quanto pazienti con uguale AHI presentano sintomi, aspetti endotipici funzionali, prognosi della malattia in termini di comorbidità e mortalità, e risposta alla terapia estremamente differenti. In altre parole, l'OSA è una condizione eterogenea, e l'identificazione di endotipi funzionali è cruciale per ottenere una valutazione prognostica corretta e soprattutto per impostare un trattamento terapeutico specifico ed efficace.
Lo studio descritto nell’articolo si pone come obiettivo primario quello di confrontare caratteristiche demografiche, antropometriche, polisonnografiche e sintomatologiche tra diversi cluster di endotipi funzionali di pazienti con OSA.
Nello studio sono stati reclutati, presso un singolo Centro del sonno, 509 soggetti con OSA moderata-severa (definita da un AHI > 15/h e central apnea index < 5/h).
I pazienti sono stati suddivisi in base ai sintomi riferiti in tre differenti profili sintomatologici:

1. pazienti (n. 144) con grave sonnolenza diurna, russamento e moderata insonnia;
2. pazienti (n. 151) con prevalente insonnia, movimenti periodici degli arti, poca sonnolenza diurna e modesto russamento notturno;
3. pazienti (n. 214) minimamente sintomatici.

Dall’analisi delle fasi non-REM degli esami polisonnografici, eseguita mediante un software specifico sviluppato da Sands e colleghi (1) denominato “Fenotipizzazione Utilizzando la Polisonnografia (PUP)”, gli autori hanno individuato tre differenti cluster di endotipi:                                                                                                                                                                                       

• cluster 1: alta soglia di arousal, alto loop-gain, alta collassabilità delle vie aeree superiori (161 pazienti);
• cluster 2: bassa soglia di arousal, bassa collassabilità delle vie aeree superiore e alto compenso muscolare dei muscoli delle vie aeree superiori (pazienti 163);
• cluster 3: bassa compensazione da parte dei muscoli, media soglia di arousal e media collassabilità delle vie aeree superiori (185 pazienti).

Il cluster 1 presentava una maggiore prevalenza di soggetti obesi e diabetici. In questo cluster l’AHI, la durata degli eventi respiratori, l’indice di desaturazione dell'ossigeno (ODI), il tempo con SpO₂<90%, e il carico ipossico erano significativamente più alti rispetto agli altri 2 cluster; inoltre, l’architettura del sonno risultava alterata in quanto presentava una percentuale elevata di sonno in stadio NREM 1 e scarsa rappresentazione di sonno REM. I soggetti appartenenti a questo cluster evidenziavano un profilo sintomatico di ipersonnia diurna. Da un punto di vista terapeutico, vista la prevalenza dei soggetti con alto BMI, per questo cluster di endotipo il calo ponderale è la scelta terapeutica raccomandabile in associazione a terapia con pressione positiva (CPAP).
Il cluster 2 presentava un maggiore numero di ipopnee rispetto al numero di apnee, e un’architettura del sonno conservata. I pazienti di questo cluster presentavano un profilo sintomatologico caratterizzato da insonnia con sonno prevalentemente disturbato, frammentato e sottostimato nella sua reale durata, oltre a movimenti periodici degli arti. In questo cluster la terapia cognitivo-comportamentale dell’insonnia dovrebbe essere raccomandata, e data l’assenza di gravi patologie delle alte vie aeree potrebbe essere proposta anche una terapia ipno-inducente.
Al cluster 3 appartenevano la maggior parte dei pazienti studiati, che si caratterizzavano per una sintomatologia minima e un tasso inferiore di diabete.
In questo studio i tre cluster di endotipi non differiscono per età e per distribuzione di genere, affermando che le caratteristiche endotipiche dell’OSA non risultano correlate con quelle demografiche. Inoltre, i 3 differenti endotipi identificati non differiscono neppure per prevalenza di ipertensione arteriosa e malattie cardiovascolari, a differenza di quanto riportato in letteratura (2,3) dove i pazienti con eccessiva sonnolenza diurna mostrano un aumento del rischio di insufficienza cardiaca, malattia cardiovascolare e malattia coronarica, oltre a un'associazione tra rischio cardiovascolare e carico ipossico (4).
Lo studio presenta alcune limitazioni, tra le quali:

• unico centro di reclutamento dei pazienti;
• gli endotipi sono stati dicotomizzati sulla base della mediana, determinata dalla distribuzione del campione. Pertanto, i risultati potrebbero non essere direttamente applicabili ad altre popolazioni di studio;
• i tratti endotipici sono stati stimati solo durante il sonno non-REM, al fine di evitare i cambiamenti fisiologici confondenti propri dello stadio REM (riduzione del loop-gain e della compensazione per atonia della muscolatura delle alte vie aeree);
• è possibile una sottostima della gravità della patologia nel cluster 2, in quanto è stata utilizzata la definizione di ipopnea come una riduzione > 30% della pressione nasale con movimenti del torace e dell'addome in opposizione di fase, associata a una desaturazione > del 4% e non del 3% (come consigliato dalle più recenti linee guida);
• tutti i soggetti reclutati sono di razza asiatica, dove è ben noto che la compromissione anatomica risulta essere il fattore predominante nella fisiopatologia dell’apnea ostruttiva. L’appartenenza alla sola razza asiatica dei partecipanti allo studio spiega anche il fatto che la maggior parte dei partecipanti rientravano nel cluster 3, caratterizzato da bassa compensazione da parte dei muscoli, media soglia di arousal e media collassabilità delle vie aeree superiori. Pertanto, i risultati conseguibili ripetendo lo studio nella popolazione europea o americana potrebbero essere estremamente diversi.

In conclusione, nello studio sono stati identificati tre cluster di endotipi collegati a specifici profili sintomatologici che meritano approcci terapeutici diversificati, confermando che l’OSA è una malattia eterogenea con indicazione a trattamenti personalizzati. I limiti di selezione della popolazione e di analisi di questo studio richiedono ulteriori approfondimenti per una corretta endotipizzazione e personalizzazione dei soggetti affetti da OSA.

Bibliografia

1. Sands SA, Edwards BA, Terrill PI, et al. Phenotyping pharyngeal pathophysiology using polysomnography in patients with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:1187-97.
2. Mazzotti DR, Keenan BT, Lim DC, et al. Symptom subtypes of obstructive sleep apnea predict incidence of cardiovascular outcomes. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:493-506.
3. Allen AJH, Jen R, Mazzotti DR, et al. Symptom subtypes and risk of incident cardiovascular and cerebrovascular disease in a clinic-based obstructive sleep apnea cohort. J Clin Sleep Med 2022;18:2093-102.
4. Trzepizur W, Blanchard M, Ganem T, et al. Sleep apnea-specific hypoxic burden, symptom subtypes, and risk of cardiovascular events and all-cause mortality. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:108-17.