L’articolo pubblicato su Chest “Update on Persistent Excessive Daytime Sleepiness in OSA”  esamina la prevalenza di eccessiva sonnolenza diurna (ESS) nei pazienti con apnee ostruttive del sonno (OSA) in terapia e cerca di identificare cause e meccanismi alla base analizzando anche il potenziale utilizzo di nuovi farmaci.
La prevalenza di OSA con EDS (punteggio Epworth Sleepiness Scale [ESS]>10), è circa del 15%. L'EDS si manifesta in varie modalità e con comportamenti che possono compromettere la salute dell’individuo e costituire un problema di sicurezza pubblica (1).
La ventilazione con pressione positiva (CPAP) è il gold standard per il trattamento dell’OSA e usualmente determina risoluzione dell’EDS. Tuttavia, in un sottogruppo di pazienti persiste sonnolenza nonostante normalizzazione dell’indice apnea-ipopnea (AHI) e buona aderenza alla terapia. La prevalenza di EDS tra i soggetti OSA aderenti a CPAP (utilizzo più di 4 ore/notte, per almeno il 70% delle notti) è estremamente variabile; inoltre può essere presente anche nei pazienti che utilizzano ventiloterapia per oltre 6-7 ore/notte (2). Le condizioni da considerare prima di definire un paziente OSA adeguatamente trattato come soggetto con ESD sono:

• Ore di sonno insufficienti: disturbi del ritmo circadiano e insonnia sono potenziali cause di EDS e andrebbero indagate in corso di anamnesi. L’utilizzo di diari del sonno e dell’actigrafia potrebbe individuare tali criticità.
• Depressione e ansia: causa comune di insonnia e ESD; spesso si associano a OSA.
• Sindrome delle gambe senza riposo (RLS): comune comorbilità nei pazienti OSA. RLS in alcuni casi può migliorare con l’utilizzo della CPAP in altri persiste nonostante ventiloterapia.
• Narcolessia: la prevalenza di OSA è maggiore nei pazienti narcolettici; in presenza di sintomi suggestivi indagare tale condizione.
• OSA prevalenti in fase REM: talora abbiamo OSA prevalenti durante la fase REM. Alcuni pazienti OSA potrebbero rimuovere la CPAP durante la notte e rimanere senza supporto ventilatorio nelle prime ore del mattino quando le fasi REM sono predominanti (3).
• Ipotiroidismo: nei pazienti ipotiroidei c’è un’elevata prevalenza di OSA. Inoltre l’ipotiroidismo può attenuare la risposta ventilatoria, predisporre all’ipercapnia ed è fattore di rischio nelle donne in post-menopausa per lo sviluppo di OSA e di sindrome da ipoventilazione.
• Farmaci: in caso di EDS è fondamentale indagare l’eventuale utilizzo di farmaci sonno-induttori. Inoltre considerare che i beta-bloccanti possono interferire con sintesi di melatonina causando insonnia e sonnolenza diurna.
• Obesità: malattia infiammatoria che potrebbe contribuire alla EDS tramite aumento produzione nel tessuto adiposo di citochine pro-infiammatorie.
• Problemi di CPAP: le problematiche legate alla CPAP sono la non adeguata aderenza terapeutica, la non ottimale pressione impostata e l’eventuale presenza di perdite dalla maschera. Il telemonitoraggio è uno strumento utile per identificare queste criticità e risolverle. Inoltre è di fondamentale importanza un’analisi del tracciato poligrafico comprendente il segnale di flusso. Un elevato AHI residuo persistente dopo l’inizio della terapia potrebbe essere dovuto alla presenza di apnee centrali secondarie al trattamento (TECSA). Usualmente le TECSA si risolvono con il proseguimento della terapia ma se persistono possono determinare EDS.

I meccanismi fisiopatologici alla base dell'EDS nell’OSA sono piuttosto complessi. Inoltre è presente una variabilità interindividuale nei pazienti OSA non trattati e in quelli adeguatamente trattati che potrebbe essere relata sia a modificazioni delle attività delle onde lente in fase N2 sia a fattori genetici, legati al sesso o alla razza. Considerando queste variabili possiamo dire che nei soggetti OSA adeguatamente trattati, quando tutte le cause note di EDS sono escluse i presunti meccanismi coinvolti potrebbero essere:

1. Presenza prolungata di OSA non trattato: l’OSA può determinare sia una privazione di sonno che un processo di ipossia intermittente che può avere effetto negativo sui neuroni che attivano la veglia favorendo la comparsa di lesioni ipossiche e danneggiando quindi il sistema di arousal.
2. Modificazioni nella secrezione di melatonina: la sintesi e la secrezione di melatonina nelle 24 ore possono essere influenzate dalla presenza di OSA. Diversi studi suggeriscono la presenza nei pazienti con OSA di una compromissione della sintesi o della secrezione di melatonina che potrebbe contribuire a una ridotta qualità del sonno.
3. Alterazioni del microbioma: in letteratura ci sono evidenze che dimostrano che l’ipossia intermittente OSA-relata, l’ipercapnia e la frammentazione del sonno possono promuovere alterazioni specifiche nel microbioma favorendo la comparsa delle conseguenze cardiometaboliche dell’OSA. Allo stesso modo, altri studi suggeriscono che le alterazioni del microbioma potrebbero influenzare la fisiologia del sonno tramite l'asse microbioma-intestino-cervello.

Sebbene il modafinil e l'armodafinil rimangano la terapia farmacologica di prima scelta nel trattamento della EDS nei pazienti OSA adeguatamente trattati recentemente sono state approvate due potenziali alternative.  

1. Solriamfetol: approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per l’EDS nei pazienti OSA aderenti a CPAP e nei narcolettici (4). È inibitore della ricaptazione della dopamina e della noradrenalina eliminato per via renale. Va usato con cautela nei pazienti con problematiche cardiovascolari e con disturbi psichiatrici. L'efficacia di solriamfetol per il trattamento dell'EDS è stata valutata in più studi clinici randomizzati anche a lungo termine dimostrando buona tolleranza e rari eventi avversi. E’ un farmaco che potrebbe essere suggerito come alternativa al modafinil o all’armodafinil nei pazienti con problematiche epatiche o in polifarmacoterapia. Potrebbe essere considerato anche come “arma” aggiuntiva ai simpaticomimetici nei soggetti con persistente EDS.
2. Pitolisant: agonista inverso/antagonista del recettore H3 dell'istamina. Aumenta l'attività dei neuroni istaminergici ed è stato approvato dalla FDA per il trattamento dell'EDS nei pazienti narcoletttici. Pitolisant può anche favorire il rilascio di altri neurotrasmettitori mono-aminergici promuovendo ulteriormente la veglia. E’ metabolizzato per via epatica e può determinare aumento dell'intervallo QT per cui va utilizzato prudentemente specie con farmaci con analogo effetto. Negli studi condotti sui pazienti narcolettici ha dimostrato la non inferiorità rispetto a modafinil (efficacia valutata mediante ESS). Nello studio condotto su pazienti OSA moderati-severi non in CPAP ha dato risultati incoraggianti registrati con ESS mentre non ha evidenziato variazioni significative al test di mantenimento della vigilanza (MWT) (5).

In conclusione, i pazienti OSA aderenti al trattamento con EDS candidabili a terapie specifiche vanno accuratamente selezionati. I farmaci al momento approvati dalla FDA per EDS sono modafinil e armodafinil. Solriamfetol e pitolisant potrebbero però rappresentare efficaci alternative alle suddette terapie.

Bibliografia

1. Stepnowsky C, Sarmiento KF, Bujanover S, et al. Comorbidities, health-related quality of life, and work productivity among people with obstructive sleep apnea with excessive sleepiness: findings from the 2016 US National Health and Wellness Survey. J Clin Sleep Med 2019;15:235-43.
2. Javaheri S, Barbe F, Campos-Rodriguez F, et al. Sleep apnea: types, mechanisms, and clinical cardiovascular consequences. J Am Coll Cardiol 2017;69:841-58.
3. Kim SH, Yang CJ, Baek JT, et al. Does rapid eye movement sleep aggravate obstructive sleep apnea? Clin Exp Otorhinolaryngol 2019;12:190-5.
4. Schweitzer PK, Rosenberg R, Zammit GK, et al. Solriamfetol for excessive sleepiness in obstructive sleep apnea (TONES 3): a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2019;199:1421-31.
5. Dauvilliers Y, Verbraecken J, Partinen M, et al. Pitolisant for daytime sleepiness in obstructive sleep apnea patients refusing CPAP: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2020;201:1135-45.