Negli ultimi anni sono stati pubblicati vari articoli che ci hanno indicato come debba essere cambiato il nostro modo di affrontare le Apnee Ostruttive del Sonno (OSA), non più solamente come un indice di apnea-ipopnea (AHI), ma piuttosto considerando soprattutto le caratteristiche intrinseche del singolo paziente così da poter meglio indirizzare l’approccio terapeutico uscendo dallo schematismo OSA uguale CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) con le terapie alternative solo come seconda scelta.
Recentemente è stato pubblicato sulla rivista American Journal Respiratory Critical Care Medicine l’articolo dal titolo More than the sum of the respiratory events: personalized medicine approaches for obstructive sleep apnea, autori Edwards BA, Redline S, Sands SA, Owens RL, che una volta di più ci aiuta a comprendere come sia limitato ed insufficiente inquadrare i pazienti con OSA solo sulla base di un AHI data la crescente evidenza dell’eziologia (endotipo) e delle caratteristiche cliniche (fenotipo) del singolo individuo.
L’articolo prende spunto da un simposio “Nuovi paradigmi per risolvere l'eterogeneità dell’apnea del sonno: fenotipizzazione profonda e genomica” che si è tenuto al congresso dell’American Thoracic Society del 2018, con l’obiettivo di considerare una ampia gamma di fenotipi dell’OSA sia per i risvolti clinici che per la ricerca. Attualmente, i pazienti con OSA sono raggruppati in ampie categorie in base alla severità del loro quadro strumentale notturno come valutato utilizzando l’AHI. Tuttavia, è ormai consolidato come i pazienti con AHI simili possano avere determinanti fisiopatologici dell’OSA, sintomi e prognosi molto diversi (specialmente in termini di malattia cardiometabolica e mortalità). In altre parole, l’OSA è un disordine eterogeneo in termini di patogenesi ed espressione clinica che non viene inquadrata dal solo AHI. Inoltre, è logico presumere che questi diversi sottotipi possano richiedere diverse modalità e intensità di trattamento.
Per fenotipo dell’OSA si intendono individui distinti da una singola caratteristica della malattia o una combinazione di esse, in relazione a caratteristiche clinicamente significative (sintomi, risposta alla terapia, effetti sulla salute, qualità della vita). In particolare, queste caratteristiche distintive possono essere molto diverse a seconda che si consideri la prospettiva del paziente, del clinico o sulla base dei test diagnostici. Dal punto di vista del paziente, le persone con OSA possono presentare sintomi e segni molto diversi: eccessiva sonnolenza diurna, morbilità cardiovascolare (ad es. fibrillazione atriale), sonno frammentato, nicturia, sudorazione notturna, dimorfismi faciali, retro-micrognatia, macroglossia, palato ogivale, ipertrofia tonsillare. L’analisi in cluster basata su questionari ha indicato 3 diversi fenotipi incentrati sul paziente: fenotipo uno con disturbi del sonno, due con eccessiva sonnolenza diurna e tre minimamente sintomatici. Un problema in questo approccio è che i potenziali sintomi di OSA possono anche essere dovuti ad altri disturbi comuni come l’insonnia o la depressione. Pertanto, attribuire un sonno disturbato esclusivamente all’OSA può essere difficile nei pazienti con concomitante insonnia, e può portare a un insuccesso della CPAP per la scarsa aderenza con peggioramento dell’insonnia.
Anche le caratteristiche diagnostiche possono essere utilizzate per definire un fenotipo. Mentre l’AHI può avere qualche utilità nella previsione di eventi cardiovascolari, non ha la stessa importanza per altri esiti clinici. Inoltre, recenti ricerche hanno evidenziato come l’AHI possa essere meno significativo nelle donne rispetto agli uomini, suggerendo i suoi limiti in questa popolazione. Un modo alternativo per determinare i fenotipi dell'OSA è valutare la risposta alla terapia. Tuttavia, mentre la CPAP può migliorare molte conseguenze dell’OSA, l’efficacia può essere tuttavia variabile a livello cardiovascolare o dei sintomi. Tuttavia, determinare i fenotipi OSA valutando le risposte alla terapia è limitata dalle molteplici ragioni per cui la risposta al trattamento può essere inadeguata. La risposta al trattamento non riflette solo l’efficacia del trattamento stesso quando la terapia viene usata come prescritto, ma anche una variabile aderenza alla terapia a causa di fattori comportamentali o di altro tipo, persistenza o comparsa di sintomi dovuti a effetti collaterali del trattamento o condizioni di comorbilità. Sebbene rimanga ancora molto lavoro da fare, vi sono prove crescenti sull'uso di biomarcatori (sangue, urina) che potrebbe migliorare la fenotipizzazione. Una delle prime applicazioni dei biomarcatori per comprendere le complicanze d’organo dell'OSA ha dimostrato che la presenza di alcune sequenze di micro-RNA predice le risposte della pressione arteriosa alla CPAP in pazienti con ipertensione resistente e OSA. In futuro tali informazioni potrebbero comportare decisioni sull'avvio della CPAP rispetto all'inizio di un farmaco antipertensivo. Nel complesso, i dati emergenti suggeriscono che gli approcci futuri alla medicina del sonno di precisione possono incorporare le informazioni dai biomarcatori piuttosto che l’AHI (o altri indicatori derivati dalla PSG) per individuare i soggetti con maggiori probabilità di beneficiare del trattamento OSA.
Ma nell’OSA non è importante solo il fenotipo, ma un ruolo determinante lo ha anche l’endotipo, definito come meccanismo patologico. Diversi endotipi fisiologici sono stati identificati avere un ruolo causale. Infatti per sviluppare l'OSA, tutti i pazienti devono avere un certo grado di compromissione anatomica (cioè avere le vie aeree soggette a collasso). Ciò che contribuisce a questa compromissione è probabilmente una combinazione eterogenea di molti fattori (ad esempio l’incremento ponderale, la struttura cranio-facciale, i volumi polmonari, lo shift dei fluidi, la tensione superficiale delle vie aeree superiori). Oltre a questa predisposizione anatomica, almeno tre endotipi non anatomici svolgono anche un ruolo causale chiave in molti pazienti OSA: un sistema di controllo ventilatorio molto sensibile (alto loop-gain), una soglia di arousal respiratorio bassa, una scarsa efficacia-reattività dei muscoli dilatatori faringei. Questi endotipi anatomici e non anatomici possono essere molto diversi per i pazienti classificati con severità dell’OSA comparabile quando valutata dall'AHI e la conoscenza dell’endotipo di un paziente è cruciale per capire quali pazienti hanno maggiori probabilità di ottenere la risoluzione dell'OSA con interventi non CPAP. Mentre da una parte queste conoscenze si dimostrano molto promettenti, dall’altra hanno due limiti importanti: richiedono protocolli difficili e dispendiosi in termini di tempo per definire gli endotipi che non sono clinicamente pratici o disponibili e generalmente hanno valutato solo gli effetti di un intervento acuto dopo una notte di terapia.
Gli attuali metodi "gold standard" per quantificare gli endotipi o richiedono manipolazioni complesse della CPAP o richiedono ai pazienti di dormire con una pesante strumentazione (cioè cateteri a pressione nelle vie aeree/esofago, fili EMG nei muscoli chiave faringei ecc.). Questa metodologia è limitata dalla sua natura altamente specializzata e relativamente invasiva. Affinché l’endotipo dell’OSA sia clinicamente utile, deve richiedere tecniche che consentono di determinarlo in modo non invasivo. Idealmente, questi indici potrebbero essere derivati utilizzando i dati clinici attualmente raccolti (cioè utilizzare meglio la ricchezza di informazioni fisiologiche contenute all’interno di una titolazione PSG o CPAP in laboratorio/casa diagnostica).
Ad oggi nell’OSA non ci sono prove concrete che dimostrino che l’endotipo sia in grado di predire il fenotipo, questo in parte per l'eterogeneità del fenotipo e poi dalla difficoltà di misurazione degli endotipi. Tuttavia il legame tra questi due concetti è la loro associazione attraverso le varie epoche della vita. Infatti con una severità dell’OSA simile, valutata come AHI o ODI, tra giovani e meno giovani questi ultimi tendono a manifestare meno sonnolenza diurna (sia oggettivamente che soggettivamente) e meno complicanze cardiovascolari. Vale la pena sottolineare che la relazione tra endotipo e fenotipo può anche essere bidirezionale nel senso che il fenotipo può modificare l’endotipo.
Dati i numerosi endotipi e fenotipi, l'OSA è meglio concettualizzato come una malattia cronica e complessa che probabilmente riflette l'influenza di molteplici fattori genetici e la ricerca dell'ultimo decennio ha stabilito che l'OSA ha una forte base genetica.
Questo interessante articolo fornisce una panoramica del potenziale della medicina di precisione per migliorare il trattamento dell'OSA, una malattia cronica con più fattori di rischio. E’ possibile che la ricerca futura possa scoprire uno o alcuni meccanismi fondamentali per l'OSA che possono essere l’obiettivo del trattamento usando una terapia o una combinazione di terapie. In definitiva, il crescente interesse per i genotipi, gli endotipi, i fenotipi dell’OSA e il collegamento tra loro e le correlazioni con il trattamento darà nuovo impulso alla medicina del sonno sia nella ricerca che nella pratica clinica.
La transizione verso un approccio basato sulla precisione per il trattamento dell’OSA richiederà necessariamente:

1) la produzione di dati validati e riproducibili dei vari endotipi che possano essere adattati a contesti clinici e di ricerca di grandi dimensioni;
2) il collegamento di questi endotipi ai dati dell’intero genoma per consentire l’identificazione di meccanismi molecolari che influenzano questi tratti;
3) collegare sia l’endotipo che i dati genetici ai dati di esito e del trattamento per identificare gli individui che hanno maggiori probabilità di essere sensibili (o resistenti) agli stress correlati all'OSA e di identificare quelli che molto probabilmente beneficeranno di interventi specifici.

Con tali informazioni, per le quali stiamo appena iniziando a fare i primi passi, anticipiamo la possibilità di personalizzare veramente la cura dei pazienti con OSA.

Riferimenti bibliografici

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