L’articolo analizza la variabilità longitudinale degli eosinofili nel sangue (eonsinofilia ematica, BEC) e il suo impatto sulla funzione polmonare nella popolazione generale. Le proteine contenute nei granuli degli eosinofiili e i mediatori chemochinici (IL-5, IL-4, IL-13 e i mediatori della risposta Th2) possono contribuire al danno tissutale, nonché alla riparazione, al rimodellamento, e a determinare la persistenza della malattia. I livelli di eosinofilia ematica sono riconosciuti come un importante biomarcatore surrogato dell’infiammazione eosinofilica delle vie aeree, e sono ampiamente utilizzati nella pratica clinica per guidare la terapia inalatoria corticosteroidea e biologica in asma e BPCO. Emerge dalla pratica clinica che una sola misura dell’eosinofilia ematica non è sufficiente per ritenere attendibile questo marcatore: pertanto questo studio si propone lo scopo di considerare la variabilità nel tempo dei valori di eosinofilia, la sua variazione in base a fattori intrinseci ed estrinseci, e la loro correlazione con le variazioni di funzionalità respiratoria.
Lo studio utilizza i dati della coorte LEAD (Lung, Heart, Social, Body), uno studio longitudinale osservazionale basato sulla popolazione generale austriaca (11.426 persone di età 6–82, tra il 2011 e 2016 dal Sud dell’Austria, con un follow-up di quattro anni). Sono stati inclusi 6.932 adulti con misurazioni valide di BEC e spirometria in due visite distanziate in media di 4,3 anni. I partecipanti sono stati classificati in quattro gruppi in base all’andamento dei BEC nel tempo, utilizzando una soglia di 210 cellule/µL: soggetti con BEC costantemente bassi–normali, costantemente elevati, con BEC in aumento e con BEC in diminuzione. Sono state analizzate le associazioni tra questi pattern di variabilità, la funzione polmonare (FEV1, FVC, FEV1/FVC), i sintomi respiratori e le diagnosi di asma e BPCO.
Come fattori intrinseci di condizionamento della BEC sono stati considerati età, sesso, storia familiare di fumo, allergie, storia di asma o BPCO, mentre tra i fattori estrinseci condizioni sociodemografiche (luogo di residenza e prossimità a strade di maggior traffico), esposizione alla polvere, esposizione passiva al fumo di sigaretta, storia di fumo ed esposizione cumulativa, e livello socioeconomico.
Le caratteristiche della popolazione ci mostrano che mentre i pack-year, il BMI e le conte di neutrofili e leucociti non differivano tra le due visite, nella V2 si osservava una riduzione del numero di fumatori attuali. La proporzione di partecipanti con differenti soglie di conta eosinofila rimaneva costante tra le visite. La funzione polmonare e il carico dei sintomi respiratori e dell’asma diminuivano, mentre aumentava la proporzione di individui con diagnosi di BPCO.
Uno dei risultati principali dello studio è la definizione, per la prima volta nella popolazione generale, di un intervallo “normale” di variazione della BEC nel lungo periodo. Per la maggioranza dei soggetti, la variazione dei BEC in 4 anni si colloca tra −30 e +60 cellule/µL. La maggior parte dei partecipanti rimane stabile rispetto alla propria categoria di BEC: l’83,7% dei soggetti con BEC bassi–normali e il 67,3% di quelli con BEC elevati non attraversa la soglia nel tempo. Questo indica che, per la maggioranza della popolazione, il BEC è relativamente stabile.
Tuttavia, circa il 20% dei partecipanti mostra una variabilità significativa, con variazioni che superano l’intervallo normale e determinano un passaggio in altre categorie di BEC. In questi soggetti, i cambiamenti medi sono ampi: circa +150 cellule/µL nel gruppo con BEC in aumento e −144 cellule/µL nel gruppo con BEC in diminuzione. I soggetti con BEC variabili, così come quelli con valori persistentemente elevati di BEC, erano associati in modo significativo con alterazioni della funzione polmonare e delle condizioni respiratorie.
Dal punto di vista clinico, i soggetti con BEC costantemente bassi–normali risultano complessivamente più sani: presentano una maggiore proporzione di non fumatori, minori esposizioni nocive, meno allergie e una più bassa prevalenza di malattie respiratorie croniche. Al contrario, i soggetti con BEC costantemente elevati mostrano una maggiore prevalenza di sensibilizzazione allergica, sintomi respiratori (come respiro sibilante e produzione di espettorato), asma e BPCO, nonché una maggiore probabilità di reversibilità broncodilatatoria e di riduzione dei parametri spirometrici.>
Un risultato centrale dello studio riguarda la relazione tra variabilità dei BEC e declino della funzione polmonare. I soggetti con BEC in aumento mostrano il peggior andamento funzionale, con la maggiore perdita di FEV1 e FVC nel tempo, superiore persino a quella osservata nei soggetti con BEC elevati ma stabili. Al contrario, i soggetti con BEC in diminuzione presentano un miglioramento della FVC, sebbene non del FEV1. I sintomi respiratori in assenza di una diagnosi respiratoria non mostravano alcuna associazione significativa con livelli elevati di BEC, dimostrando che i pattern di BEC elevati o variabili sono specifici delle malattie infiammatorie delle vie aeree sottostanti. Questi risultati indicano che non è solo il livello assoluto di BEC a essere rilevante, ma soprattutto il suo andamento nel tempo.
Le analisi multivariate confermano che la variabilità dei BEC è associata a sintomi respiratori, reversibilità delle vie aeree e diagnosi di asma e BPCO, anche dopo aggiustamento per fattori confondenti come età, sesso, fumo, BMI e funzione polmonare basale. I soggetti con BEC variabili mostrano profili di rischio simili a quelli con BEC costantemente elevati, suggerendo che la fluttuazione degli eosinofili possa riflettere un’infiammazione di tipo Th2 più instabile e clinicamente significativa.
Si possono considerare diversi possibili meccanismi alla base della variabilità dei BEC, tra cui esposizioni ambientali, variazioni cicliche delle citochine eosinofiliche (come IL-5, IL-4 e IL-13), differenze nella suscettibilità delle cellule delle vie aeree ai corticosteroidi e fattori allergici. Lo studio sottolinea inoltre che la variabilità osservata non sembra spiegabile da semplici effetti stagionali (livelli di allergeni ambientali) o diurni.
Tra i punti di forza dello studio vi sono l’ampia dimensione campionaria, il disegno longitudinale, l’elevata standardizzazione delle misurazioni. I limiti includono la mancanza di informazioni sulle variazioni a breve termine dei BEC e sull’aderenza terapeutica, nonché il fatto che la coorte rappresenta una popolazione relativamente stabile, con poche riacutizzazioni acute.
In conclusione, lo studio dimostra che il BEC non è un biomarcatore statico e che la sua variabilità longitudinale è fortemente associata al declino della funzione polmonare. Affidarsi a una singola misurazione di BEC può non essere sufficiente per caratterizzare accuratamente il fenotipo infiammatorio del paziente. Le future linee guida cliniche dovrebbero integrare valutazioni ripetute e considerare i trend dei BEC nel tempo per migliorare la gestione terapeutica e il follow-up dei pazienti con malattie respiratorie.

Bibliografia di riferimento

• Benson VS, Hartl S, Barnes N, et al. Blood eosinophil counts in the general population and airways disease: a comprehensive review and meta-analysis. Eur Respir J 2022; 59: 2004590.
• Bleecker ER, Meyers DA, Billheimer D, et al. Clinical implications of longitudinal blood eosinophil counts in patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2023; 11: 1805-13.
• Global Initiative for Asthma. 2022 GINA Main Report. https://ginasthma.org/gina-reports/.
• Katz LE, Gleich GJ, Hartley BF, et al. Blood eosinophil count is a useful biomarker to identify patients with severe eosinophilic asthma. Ann Am Thorac Soc 2014; 11: 531–36.
• Oshagbemi OA, Burden AM, Braeken DCW, et al. Stability of blood eosinophils in patients with chronic obstructive pulmonary disease and in control subjects, and the impact of sex, age, smoking, and baseline counts. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: 1402–4.