La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è una patologia respiratoria eterogenea, caratterizzata da un'ostruzione persistente del flusso aereo e dall’infiammazione cronica delle vie aeree.
Mentre in passato questa infiammazione era attribuita esclusivamente all’immunità innata e alla presenza di granulociti neutrofili¹, più recentemente è stato evidenziato il contributo dell’immunità adattativa, in particolare quella mediata da citochine di tipo 2 (T2), quali IL-4, IL-5 e IL-13, e dalle allarmine derivanti dall’epitelio bronchiale (Il-33, linfopoietina timica stromale o TSLP, IL-25), soprattutto nel fenotipo eosinofilico della BPCO. La presenza di elevati valori di eosinofili ematici (Blood Eosinophil Count, BEC) costituisce attualmente un biomarker utile nella scelta di trattare i
pazienti affetti da BPCO con terapia corticosteroidea.²
Di recente molti dei farmaci biologici già in uso per il trattamento dell’asma grave sono stati valutati anche per l’utilizzo in BPCO, soprattutto per il fenotipo eosinofilico o T2-alto. L’FDA (US Food and Drug Administration), l’EMA (European Medicines Agency) e la Chinese National Medical Products Administration hanno già approvato dupilumab come terapia add-on per la BPCO,³ mentre FDA ha approvato anche mepolizumab.⁴
In questo studio viene analizzata in modo sistematico l’efficacia e la qualità degli studi clinici mirati alla valutazione delle terapie add-on con biologico in BPCO, utilizzando il metodo d’analisi MCDA (Multicriteria Decision Analysis). In questa analisi sono stati inclusi 20 trial randomizzati controllati (RCTs) di fase 2 o 3, per un totale di 9.294 pazienti affetti da BPCO, trattati con 12 diversi farmaci biologici.
Ogni biologico ha ricevuto un punteggio da 0 a 3 (dove 3 è il punteggio migliore) in quattro diversi ambiti: efficacia nella riduzione delle esacerbazioni di malattia (Acute Exacerbations, AEs),
funzionalità polmonare, strategia di selezione dei biomarker, qualità dei risultati (inclusa la presenza di possibili bias e valutata usando il Cochrane Risk of Bias 2 - RoB2).⁵
Lo score più alto ottenuto con il metodo MCDA nei diversi ambiti è stato quello di dupilumab (anti Il-4R): i trial di fase 3 BOREAS e NOTUS hanno ottenuto infatti uno score medio di 10/12, dimostrando una riduzione statisticamente significativa delle AEs moderate e severe, un miglioramento clinicamente rilevante del FEV₁, prevedendo un cut-off per BEC di 300 cell/uL, oltre ad uno standard metodologico rigoroso.
Anche mepolizumab (anti-IL-5) ha ottenuto un punteggio medio di 5.8 tramite l’analisi di cinque diversi trial. METREX e METREO hanno dimostrato una significativa riduzione delle AEs nei soggetti in trattamento con mepolizumab ed eosinofili ≥ 150 cell/μL (METREX) e ≥150 o 300 cell/μL (METREO). Il trial del gruppo Dasgupta et al. ha dimostrato un trend verso la riduzione delle AEs, ma senza un chiaro cut-off per BEC. Al contrario i recenti trial condotti dai gruppi Flynn et al. e Sciurba et al. hanno dimostrato una significativa riduzione delle riacutizzazioni, una soglia per BEC ben definite ≥150 o 300 cell/μL) e una buona forza metodologica.
Per benralizumab (anti-IL5R) sono stati analizzati tre trial, ottenendo uno score medio di 5, poiché nessuno dei 3 studi ha dimostrato una significativa riduzione delle AEs, i miglioramenti del FEV₁ dimostrati erano minori di 50 mL e i cut-off per i biomarker non erano omogenei.
Tozorakimab (anti-IL-33/ST2) ha ottenuto uno score medio di 6, non dimostrando una riduzione di AEs significativa, ma evidenziando il miglior aumento del FEV₁ (124 mL), una soglia per BEC di 300 cell/μL e una buona metodica del trial valutato.
Itepekimab (anti-IL-33/ST2) ha ottenuto uno score di 4, dimostrando una riduzione non significativa di AEs, un modesto aumento del FEV₁ (60 mL), ma una scarsa stratificazione dei biomarker e una moderata qualità del disegno del trial.
Astegolimab (anti-IL-33/ST2) ha ottenuto uno score di 3 e tezepelumab (anti-TSLP) uno score di 4. Entrambi hanno dimostrato una riduzione non significativa delle AEs, senza una chiara valutazione dei biomarker e utilizzando una numerosità del campione ridotta.
Infliximab (anti-TNFα) ha ottenuto uno score medio di 2 tramite l’analisi di 2 trial che non hanno previsto la stratificazione dei biomarker. Mentre solo uno dei due ha dimostrato una riduzione non significativa di AEs.
Canakinumab (anti-IL-1), MEDI8968 (anti-IL1-R1), ABX-IL8 (anti-IL-8) e CNTO 6789 (anti-IL-17/IL-8) hanno ottenuto score medi inclusi tra 1 e 3, indice di scarsa rilevanza clinica dei risultati e di scarsa qualità delle evidenze.
Da quest’analisi emerge in maniera evidente la necessità di una scelta del biologico add-on che sia guidata dai biomarker, in quanto i migliori risultati si evidenziano con una corretta stratificazione dei pazienti in particolare in base ai valori di BEC.
L’analisi condotta secondo il metodo MCDA fornisce un dato di sintesi utile per la decisione clinica, ma bisogna tener conto anche dei limiti di questo strumento.
I limiti dell’analisi con questa metodica sono la scelta soggettiva del peso di ciascuno dei domini analizzati, ma soprattutto l’eterogeneità dei trial analizzati in termini di numerosità del campione, durata dello studio, endpoint, e anche la definizione stessa delle AEs. Tutte queste differenze limitano la diretta comparabilità dei trial. Infine, in questa analisi non sono stati inclusi i profili di sicurezza dei farmaci analizzati né analisi di farmacoeconomia, dati di notevole importanza nella scelta clinica di una terapia add-on con biologico.

Bibliografia:

1. Matera MG, Calzetta L, Annibale R, et al. Classes of drugs that target the cellular components of inflammation under clinical development for COPD. Expert Rev Clin Pharmacol 2021;14:1015–27.
2. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2025. https://goldcopd.org/2025-gold-report/
3. Mullard A. FDA approves first monoclonal antibody for COPD. Nat Rev Drug Discov 2024;23:805.
4. Nucala (mepolizumab) approved by US FDA for use in adults with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). News release May 22, 2025. Available from: https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/nucala-mepolizumab-approved-by-us-fda/. Accessed June 23, 2025.
5. Sterne JAC, Savović J, Page MJ, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. 2019;366:l4898.