Negli ultimi anni, la gestione dell’asma grave ha compiuto progressi significativi grazie alla disponibilità di terapie biologiche e a una migliore caratterizzazione fenotipica dei pazienti. Tuttavia, nonostante l’utilizzo di farmaci biologici mirati, molti pazienti con asma grave T2-high continuano a presentare un elevato carico di sintomi e frequenti riacutizzazioni (1). Le più recenti raccomandazioni GINA sottolineano l’importanza di identificare e gestire comorbidità e fattori di rischio comportamentali, ma senza fornire indicazioni su un ordine di priorità nei casi in cui coesistano più tratti trattabili (2).
In questo contesto si inserisce il lavoro di Hamada et al., pubblicato sul Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, che offre un contributo rilevante alla comprensione dei tratti extrapolmonari e comportamentali nell’asma T2-high. Gli autori hanno utilizzato due approcci analitici sofisticati: da un lato, la network analysis, per individuare i tratti più centrali nella rete di interconnessioni tra comorbidità; dall’altro, la dominance analysis, per quantificare l’impatto clinico di ciascun tratto sui principali outcome dell’asma.
Lo studio ha incluso 187 pazienti adulti con asma grave, di cui l’81% presentava un’infiammazione T2-high (definita come eosinofili ≥150/µl e/o FeNO ≥20 ppb). In ciascun paziente sono stati valutati 13 tratti extrapolmonari e comportamentali. Tra questi, dysfunctional breathing e depressione sono emersi come i tratti più centrali all’interno della rete di relazioni tra comorbidità e, al contempo, come i maggiori predittori di scarso controllo clinico, peggior qualità della vita e aumentata frequenza di riacutizzazioni.
Si tratta di due condizioni spesso trascurate nella pratica clinica pneumologica, forse perché non facilmente quantificabili come i biomarcatori classici. Tuttavia, i dati dello studio indicano chiaramente che la presenza, in particolare combinata, di depressione e dysfunctional breathing è associata a maggiori sintomi (ACQ-7), peggiore qualità di vita (AQLQ) e una maggiore frequenza di riacutizzazioni. Va sottolineato come questi due tratti abbiano mostrato un impatto superiore rispetto a fattori più frequentemente indagati, come obesità, scarsa aderenza terapeutica o tecnica inalatoria.
Dal punto di vista fisiopatologico, lo studio suggerisce una possibile componente infiammatoria sistemica alla base di queste due condizioni. Nei pazienti con T2-high e depressione e/o dysfunctional breathing, i livelli di neutrofili ematici, rapporto neutrofili/linfociti (NLR) e PCR ultrasensibile risultavano significativamente aumentati rispetto ai pazienti privi di questi tratti. Tali associazioni sono rimaste significative anche dopo aggiustamenti per variabili cliniche rilevanti, come età, sesso, obesità, uso di corticosteroidi orali e presenza di ansia. Questo pattern suggerisce un’infiammazione sistemica parallela o aggiuntiva rispetto a quella eosinofilica, con possibili implicazioni anche in termini di risposta al trattamento.
I risultati hanno dei risvolti clinici tangibili. Da un lato, suggeriscono la necessità di una valutazione sistematica di depressione e dysfunctional breathing nei pazienti con asma grave T2-high, anche quando le terapie sono efficaci nel migliorare i biomarcatori di infiammazione T2. Dall’altro, indicano che l’impiego di biomarcatori non-T2, come neutrofili e PCR, può essere utile per intercettare una componente di infiammazione nascosta che si associa a un carico sintomatologico sproporzionato rispetto al quadro infiammatorio di tipo 2.
Sul piano metodologico, la dominance analysis si è rivelata particolarmente adatta a gestire la complessità dei dati, consentendo di attribuire un peso a ciascun tratto.
Come per ogni studio osservazionale, è necessario interpretare i risultati con cautela. Il disegno trasversale impedisce di stabilire relazioni causali e la natura monocentrica, unita all’inclusione di pazienti già in trattamento, potrebbe limitarne la generalizzabilità. La definizione di dysfunctional breathing si basa sul questionario di Nijmegen, validato ma non privo del rischio di sovrastima (3). Inoltre, mancano dati su status allergico, atopia, eosinofili espettorati e IgE totali, che avrebbero consentito una più fine stratificazione fenotipica.
Nonostante queste limitazioni, il lavoro di Hamada et al. rappresenta un invito a ripensare l’approccio alla valutazione del paziente con asma grave, anche quando il quadro infiammatorio T2-high appare ben definito. Se da un lato le terapie biologiche hanno trasformato il trattamento dell’asma, dall’altro emerge chiaramente come il carico sintomatologico residuo non sia sempre spiegabile con l’infiammazione eosinofilica. In questo senso, depressione e dysfunctional breathing non sono semplici comorbidità, ma veri e propri target terapeutici, la cui individuazione e gestione possono fare la differenza in termini di controllo e qualità della vita.
In conclusione, questo studio rafforza il concetto di una medicina personalizzata e multidisciplinare. Come già avviene negli ambulatori dedicati all’asma di difficile controllo o grave, è necessario non solo misurare ripetutamente i classici biomarcatori, ma vanno indagate e trattate le possibili comorbidità che sfavoriscono il controllo dell’asma. Questa prassi è già nota per altre patologie (es. la CRSwNP, in cui anche in ambulatorio dedicato all’asma si arriva a misurare ad esempio lo SNOT-22), ma alla luce dello studio di cui sopra richiede un’implementazione per valutare in modo sistematico altri fattori come depressione e respiro disfunzionale. Concentrarsi sui classici biomarcatori e sul solo versante respiratorio potrebbe portare infatti ad una gestione non ottimale dei pazienti con asma grave.

Bibliografia

1. Hamada Y, Gibson PG, Clark VL, et al. Dysfunctional breathing and depression are core extrapulmonary and behavior/risk factor traits in type 2-high severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2025; doi:10.1016/j.jaip.2025.03.017
2. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention – Updated 2024. Available from: www.ginasthma.org
3. Freeman A, Abraham S, Kadalayil L, et al. Associations of breathing pattern disorder and Nijmegen score with clinical outcomes in difficult-to-treat asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2024;12:938-47.e6.